Biotechnologia.pl
łączymy wszystkie strony biobiznesu
Czynniki transkrypcyjne – część 2
Czynniki transkrypcyjne – część 2
W pierwszej części tekstu omówiony został mechanizm działania ogólnych czynników transkrypcyjnych. W tej części zajmiemy się funkcjonowaniem czynników specyficznych.

Specyficzne czynniki transkrypcyjne

Rola specyficznych czynników transkrypcyjnych opiera się na promowaniu bądź hamowaniu transkrypcji konkretnych genów, w odpowiedzi na sygnały docierające do komórek. Ich wpływ na proces transkrypcji polega na łączeniu się z fragmentem DNA w obrębie promotora, co ułatwia bądź utrudnia rozpoznawanie sekwencji wiążącej przez kompleks preinicjacyjny. W większości przypadków specyficzne czynniki transkrypcyjne łączą się z nicią DNA za pośrednictwem małych białek wiążących. Oprócz wiązania się z promotorem w pobliżu miejsca startu transkrypcji, czynniki specyficzne mogą również oddziaływać z krótkimi sekwencjami DNA oddalonymi nawet o kilka tysięcy par zasad od promotora. Fragmenty te noszą nazwę enhancerów oraz silencerów i dzięki silnemu upakowaniu struktury chromatyny, nawet mimo znacznego oddalenia w sekwencji, znajdują się one bardzo blisko promotora. Przyłączenie się czynnika transkrypcyjnego do enhancera skutkuje przyspieszeniem transkrypcji podległych mu genów, silencery zaś służą do jej hamowania. Sprawdźmy zatem w jaki sposób działają najpopularniejsze specyficzne czynniki transkrypcyjne u ludzi.

 

Receptory jądrowe

Receptory jądrowe są to białka o właściwościach specyficznych czynników transkrypcyjnych, które dokonują modulacji transkrypcji w obecności konkretnego ligandu. Wśród receptorów jądrowych wyróżniamy między innymi receptory hormonów sterydowych (np. estrogenu czy glikokortykoidów), receptory hormonów tarczycy (np. receptor LXR, ang. liver X receptor) czy receptory kwasu retinowego (np. RAR, ang. retinoic acid receptor).

 

Receptor LXR ulega ekspresji w wątrobie, komórkach tkanki tłuszczowej oraz w mięśniach, gdzie odpowiada za regulację metabolizmu lipidów i węglowodanów. Czynnik ten wspomaga ekspresję między innymi genu kodującego enzym FAS, czyli syntazę kwasów tłuszczowych (EC 2.3.1.85). Enzym ten składa się z 7 domen, z których każda katalizuje osobny etap biosyntezy długołańcuchowych kwasów tłuszczowych z cząsteczek acetylo-CoA. Oprócz tego, receptor LXR wpływa negatywnie na biosyntezę enzymów PEPCK (karboksykinaza fosfoenolopirogronianu, EC 4.1.1.32) oraz G6P (glukozo-6-fosfataza, EC 3.1.3.9). Oba z nich biorą udział w anabolicznym szlaku glukoneogenezy, który polega na syntezie cząsteczek glukozy z niecukrowych substratów, takich jak pirogronian, mleczan czy aminokwasy. Hamowanie tego procesu pomaga chronić organizm chociażby przed hiperglikemią. LXR wspomaga również transkrypcję genu kodującego inny specyficzny czynnik transkrypcyjny – SREBP-1c, który reguluje poziom tłuszczów w organizmie.

 

Czynnik LXR występuje często jako heterodimer w połączeniu z białkiem RAR, lub innymi przedstawicielami rodziny receptorów jądrowych, takimi jak PPAR czy RXR. Wszystkie z nich biorą udział w odpowiedzi organizmu na działanie retinoidów – związków organicznych zbliżonych swoją budową do cząsteczki witaminy A. Białka RAR i RXR wywierają zatem pozytywny wpływ na proces naturalnego łuszczenia się naskórka, zapobiegają chorobom i infekcjom skóry, a także zmniejszają ryzyko wystąpienia zmian nowotworowych na skórze. Ponadto, dzięki współpracy z białkami z rodziny PPAR, dla których ligandami są kwasy tłuszczowe i ich metabolity, RXR bierze udział w kontroli metabolizmu lipidów. Czynniki PPAR występują u ludzi w 3 izoformach – PPAR-α, PPAR-β/δ i PPAR-γ, z których każda ulega ekspresji w innych częściach ciała. Dla przykładu, PPAR-α występuje najpowszechniej w wątrobie, jądrach, nerkach, sercu, i mięśniach, gdzie odpowiada za indukcję biosyntezy enzymów zaangażowanych w proces β-oksydacji, wliczając w to oksydazę (EC 1.3.3.6) i dehydrogenazę (EC 1.3.99.3) acetylo-CoA.

 

Pozostałe czynniki specyficzne

Jednym z najpopularniejszych specyficznych czynników transkrypcyjnych, niebędącym jednocześnie receptorem jądrowym, jest wspomniane już białko SREBP (ang. sterol regulatory element-binding protein), które odpowiada za kontrolę biosyntezy tłuszczów w komórkach. Genom ssaków posiada dwa zasadnicze geny (SREBF1 i SREBF2) kodujące dwie różne formy tego białka – odpowiednio SREBP1 i SREBP2, przy czym pierwsza z nich dodatkowo istnieje w dwóch izoformach: SREBP-1a oraz SREBP-1c. SREBP-1c występuje najpowszechniej i reguluje proces biosyntezy lipidów poprzez promowanie lub hamowanie transkrypcji genów kodujących enzymy ACC (karboksylaza acetylo-CoA, EC 6.4.1.2) i FAS. SREBP-2 natomiast bierze udział w kontrolowaniu homeostazy cholesterolu poprzez wpływ na ekspresję genów kodujących białka niezbędne do jego wychwytu i syntezy w komórkach. Obie formy powstają jako prekursory białkowe, które na powierzchni błon retikulum endoplazmatycznego ulegają związaniu z białkami SCAP (ang. SREBP cleavage activated protein), połączonymi z cząsteczkami cholesterolu. Obniżenie poziomu cholesterolu w komórce uwalnia do cytoplazmy dojrzałe cząsteczki SREBP, które po dimeryzacji przedostają się do wnętrza jądra komórkowego (rysunek poniżej). Miejsca łączenia DNA z dimerami SREBP są określane jako SRE (ang. sterol regulatory element).


 

Jeszcze jednym wartym uwagi specyficznym czynnikiem transkrypcyjnym jest białko CREB (ang. cAMP response element-binding protein), które ulega aktywacji w przypadku wystąpienia podwyższonego stężenia cyklicznego AMP bądź jonów wapnia w komórce. Aktywacja ta polega na fosforylacji białka w miejscu oznaczonym jako Ser133 (seryna w miejscu 133 łańcucha polipeptydowego). Aktywny czynnik łączy się następnie z białkiem wiążącym (CBP, ang. CREB-binding protein) w obrębie promotora i reguluje transkrypcję podległych mu genów. Białko CREB ulega ekspresji w wielu różnych typach komórek i odpowiada za ich podstawowe czynności życiowe, takie jak wzrost czy rozmnażanie, jednakże najważniejszą z punktu widzenia współczesnej medycyny cechą jest zaangażowanie w procesy tworzenia i utrzymywania pamięci długotrwałej, zachodzące wewnątrz neuronów. Wieloletnie eksperymenty na ssakach, głównie szczurach i myszach, wykazały znaczny wpływ białka CREB na prawidłowe funkcjonowanie mózgu. U osobników z chorobą Alzheimera wykryto obniżony poziom ekspresji genów zależnych od CREB, jak również ekspresji samego czynnika. W celu zweryfikowania powyższych hipotez należy przeprowadzić eksperymenty na komórkach ludzkich, aczkolwiek już mówi się o zastosowaniu aktywatorów białka CREB jako leków w chorobach neurodegeneracyjnych. Oprócz leczenia choroby Alzheimera i Pląsawicy Huntingtona, padają stwierdzenia o tym, że zaburzenia w pracy czynnika CREB mogą mieć związek z procesem nowotworzenia komórek.

 

Powyższy tekst przedstawia jedynie niewielki wycinek wiedzy na temat czynników transkrypcyjnych w organizmach eukariotycznych. Zwraca on jednak uwagę na gigantyczną rolę tych białek w prawidłowym funkcjonowaniu niemal wszystkich organów i tkanek ludzkiego ciała. Czynniki transkrypcyjne stanowią jeden z najważniejszych elementów prawidłowej ekspresji genów, a mutacje z nimi związane skutkują poważnymi, często nieuleczalnymi chorobami. Natura czynników transkrypcyjnych oraz możliwość wpływania na proces transkrypcji DNA, chociażby poprzez stosowanie leków czy odpowiedniej diety, stanowią fundamentalny przedmiot badań w dziedzinach biochemii medycznej i nutrigenomiki.

 

Michał Szewczuk

 

Źródła

Bibliografia:

  • Bengoechea-Alonso M. T., Ericsson J., SREBP in signal transduction: cholesterol metabolizm and beyond, Current Opinion in Cell Biology 19 (2007) 215-222
  • Cao G., Liang Y., Broderick C. L. i in., Antidiabetic action of liver X receptor agonist mediated by inhibition of hepatic gluconeogenesis, The Journal of Biological Chemistry 278/2 (2003) 1131-1136
  • Chen G., Liang G., Ou J. i in., Central role of liver X receptor in insulin-mediated activation of SREBP-1c transcription and stimulation of fatty acid synthesis in liver, Proceedings of the National Academy of Sciences 101/31 (2004) 11245-11250
  • Glass C. K., Rosenfeld M. G., The coregulator exchange in transcriptional functions of nuclear receptors, Genes & Development 14 (2000) 121-141
  • Keller H., Dreyer C., Medin J. i in., Fatty acids and retinoids control lipid metabolizm through activation of peroxisome proliferator-activated receptor-retinoid X receptor heterodimers, Proceedings of the National Academy of Sciences 90 (1993) 2160-2164
  • Li Y., Xu S., Mihaylova M. M. i in., AMPK phosphorylates and inhibits SREBP activity to attenuate hepatic steatosis and atherosclerosis in diet-induced insulin-resistant mice, Cell Metabolism 13 (2011) 376-388
  • McKenna N. J., Lanz R. B., O’Malley B. W., Nuclear receptor coregulators: cellular and molecular biology, Endocrine Reviews 20/3 (1999) 321-344
  • McKenna N. J., O’Malley B. W., Combinatorial control of gene expression by nuclear receptors and coregulators, Cell 108 (2002) 466-474
  • Pugazhenthi S., Wang M., Pham S. i in., Downregulation of CREB expression in Alzheimer’s brain and in Aβ-treated rat hippocampal neurons, Molecular Neurodegeneration 6/60 (2011) 1-16
  • Silva A. J., Kogan J. H., Frankland P. W. i in., CREB and memory, Annual Review of Neuroscience 21 (1998) 127-148
  • Tontonoz P., Mangelsdorf D. J., Liver X receptor signaling pathways in cardiovascular disease, Molecular Endocrinology 17/6 (2003) 985-993
KOMENTARZE
news

<Lipiec 2020>

pnwtśrczptsbnd
29
30
NutraFood Poland
2020-06-30 do 2020-07-02
Oznaczanie probówek PCR
2020-06-30 do 2020-06-30
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
15
16
17
18
19
20
21
22
23
24
25
26
27
28
29
30
31
1
2
Newsletter