W niektórych rodzajach chorób onkologicznych wykazano związek między zapadalnością na dane schorzenie a przebytą wcześniej infekcją wirusową. Klasycznym tego przykładem jest wirus brodawczaka ludzkiego HPV (z ang. human papillomavirus), który przyczynia się do wywołania raka szyjki macicy. Owocem odkrycia tej zależności jest szczepionka na HPV, będąca skutecznym narzędziem profilaktycznym. Aktualnie trwa badanie kliniczne NCT04645147 nad szczepionką przeciwko wirusowi Epsteina-Barr.

Czy istnieją podobne korelacje w przypadku zakażeń bakteryjnych?

Wpływ mikrobiomu na układ pokarmowy jest niezwykle wysoki. Dlatego zidentyfikowano szereg „onkobakterii”, które produkują substancje o działaniu rakotwórczym. Ich wpływ na rozwój nowotworu jest określany jako inicjujący (np. szczepów genotoksycznych), promujący (np. powodujących stan zapalny) lub kombinacja obu.

Poniżej przedstawiono krótki opis niektórych gatunków mikroorganizmów uczestniczących w patogenezie raka jelita grubego.

* Bakteria Helicobacter pylori jest kojarzona przede wszystkim z przyczyną powstawania wrzodów żołądka. Wykazano również wpływ tego mikroorganizmu na promowanie rozwoju gruczolakoraka oraz chłoniaka żołądka. Do czynników wirulencji H. pylori należą: ureaza (UreB), cytotoksyna wakuolizująca VacA, cytotoksyna CagA. Powodują one uszkodzenie komórek nabłonka żołądka. Szczepionki oparte o wyżej wymienione antygeny dotychczas są na początkowych etapach badań klinicznych. Warto zaznaczyć, że naukowcy z Gdańskiego Uniwersytetu Medycznego w 2018 r. opatentowali doustną szczepionkę opartą o rekombinowane przetrwalniki Bacillus subtilis, będące nośnikami antygenu UreB.

* Genotoksyczny szczep Escherichia coli wytwarza kolibaktynę – substancję powodującą uszkodzenie DNA. Proces polega na aplikowaniu reszt adeniny, co powoduje powstawanie pęknięć dwuniciowych. Powstałe zmutowane fragmenty mają charakterystyczny wzór, co umożliwia ich identyfikację. Porównując opisane mutacje powstałe wskutek działania bakterii oraz zmiany genetyczne występujące u pacjentów cierpiących na rak jelita grubego, stwierdzono podobny motyw, co wskazuje na pronowotworowe działanie bakterii.

* Enterotoksyczne szczepy Bacteroides fragilis produkują metaloproteazę – toksynę BFT (z ang. B. fragilis toxin). Substancja wywołuje ostrą biegunkę oraz zapalenie jelita grubego. Rakotwórcze działanie toksyny stwierdzono na modelach mysich.

* Beztlenowa bakteria Fusobacterium nucleatum jest składnikiem mikroflory poddziąsłowej jamy ustnej. Przy obniżeniu odporności ten mikroorganizm przedostaje się do krwiobiegu i może spowodować bądź zaostrzyć szerokie spektrum stanów zapalnych różnych narządów: reumatoidalne zapalenie stawów, zakażenie wsierdzia, chorobę zapalną jelit, ostre zapalenie wyrostka robaczkowego oraz nowotwór jelita grubego. Stwierdzono, że bakteria powoduje zmiany epigenetyczne odpowiadające za wzrost proliferacji komórek, obniżenie poziomu autofagii i apoptozy, hamowanie komórek efektorowych układu opornościowego. Częste występowanie F. nucleatum wykryto u pacjentów z rakiem jelita grubego o wysokiej niestabilności mikrosatelitarnej MSI-H (z ang. microsatellite instability-high). Ten podtyp nowotworu jest związany z występowaniem zaburzeń w genach naprawy DNA. W badaniach in vitro stwierdzono, że bakteria wywołuje oporność na leczenie oksaliplatyną oraz 5-fluorouracylem modelowych linii komórkowych raka jelita grubego. Aktualnie w ramach projektu OPTIMISTICC (z ang. Opportunity to Investigate the Microbiome’s Impact on Science and Treatment in Colorectal Cancer) trwają badania nad rozwojem szczepionki przeciwko F. nucleatum w celu uniemożliwienia zasiedlenia przewodu pokarmowego oraz przełamania chemiooporności spowodowanej przez dany mikroorganizm.

Ciekawym zagadnieniem jest określenie wieku potencjalnie szczepionych osób. Biorąc pod uwagę cel wakcynacji, którym jest zapobieganie kolonizacji, co przekłada się na zmniejszenie ryzyka występowania mutacji onkogennych i rozwoju nowotworu, niektóre możliwe szczepienia (np. przeciw genotoksycznym szczepom E. coli) byłyby możliwe już dla noworodków. 

Podsumowanie

Perspektywa zastosowania szczepionek przeciwbakteryjnych jako narzędzia prewencyjnego w odniesieniu do rozwoju chorób onkologicznych ma szerokie horyzonty. Kolejną rozwijającą się dziedziną jest użycie genetycznie modyfikowanych bakterii do pobudzenia odpowiedzi immunologicznej oraz synergii z terapią CAR-T. Jak widać, aktualne badania aplikacyjne nad mikrobiomem człowieka są interesującym polem do wynalazków oraz polepszenia nowych terapii.