Wiele przyczyn demencji starczej

W toku badań nad chorobą Alzheimera powstały liczne teorie próbujące wyjaśnić jej przyczynę. Wszystkie sprowadzają się do faktu, że związana jest ona ze spadkiem liczby komórek nerwowych w tkance mózgowej. Żadne z założeń obejmujące błędy w obróbce proteolitycznej białek, stres oksydacyjny oraz stany zapalne mózgu nie są w stanie samodzielnie wyjaśnić przyczyn powstawania tego schorzenia. Jednak niewłaściwa obróbka proteolityczna białka prekursorowego amyloidu β (APP) stała się najbardziej znaczącym czynnikiem, który wpływa na degenerację komórek tkanki mózgowej.

Toksyczny amyloid β

Pierwszą mającą na celu wyjaśnienie przyczyny choroby Alzheimera była teoria kaskady amyloidowej. Płytki starcze tworzone między neuronami w mózgu decydują o ich zamieraniu, co jest bezpośrednią przyczyną demencji. Tworzone są przez białko – amyloid β, który złożony jest z około 39 – 43 aminokwasów, jednak w przypadku płytek starczych najczęściej spotykana jest forma o 42 aminokwasach, która charakteryzuje się zdolnością do szybkiej agregacji. Amyloid β powstaje w wyniku obróbki proteolitycznej białka transmembranowego retikulum endoplazmatycznego, aparatu Golgiego oraz innych przedziałów wewnątrzkomórkowych – prekursora amyloidu β (APP), które zlokalizowane jest w  większości tkanek ludzkiego organizmu. Obecnie znane są dwie odmienne drogi obróbki proteolitycznej białka APP – amyloidogenna i nieamyloidogenna, w których uczestniczą enzymy należące do grupy sekretaz. Droga pierwsza generuje toksyczne blaszki amyloidowe, które odkładane są w tkance mózgu. W efekcie dochodzi do zaburzenia gospodarki wapniowej i uszkodzenia mitochondriów, co przyczynia się do uwolnienia wolnych rodników degenerujących DNA i białka komórkowe. W obrazie mikroskopowym mózgu osób cierpiących na chorobę Alzheimera widoczne są również sploty neurofibrylarne NFT – neurofibrilary tangles, których głównym składnikiem jest hiperufosforylowane białko Tau związane z białkiem budującym cytoszkielet komórki nerwowej – tubuliną. Sploty neurofibrylarne powodują uszkodzenie cytoszkieletu neuronu. Dochodzi wówczas do zaburzenia transportu związków odżywczych w komórce oraz przesyłania sygnałów elektrycznych między neuronami w synapsach.

Choroba Alzheimera dziedziczona genetycznie…

W toku badań genetycznych okazało się, że droga amyloidogenna zachodzi
w momencie, gdy w białku APP stwierdza się mutacje genetyczne przede wszystkim
w miejscach jego cięcia przez sekretazy. Udało się zlokalizować geny presenilin – PS 1 oraz PS2, czyli białek o aktywność sekretazy. To właśnie mutacje zachodzące w ich obrębie stanową główną przyczynę tworzenia toksycznych złogów amyloidu β w mózgu.

Allel apoE4 zwiększa ryzyko wystąpienia Alzheimera

Osoby posiadające w swoim genomie allel apolipoproteiny 4 (apoE4) są najbardziej zagrożone chorobą Alzheimera. Badania genetyczne wykazały, że skrzyżowanie myszy
z nadekspresją białka apoE4 z osobnikiem nie posiadającym genu apolipoproteiny 4 wykazuje znacznie niższy poziom blaszek amyloidogennych w następnym pokoleniu osobników.

Lek przeciwko zapominaniu?

Badacze z Uniwersytetu w Leicester pod koniec 2013 roku wraz z brytyjskim koncernem farmaceutycznym GlaxosmithKline odkryli, że w komórkach osób cierpiących na chorobę Alzheimera dochodzi do uruchomienia tzw. szlaku stresu retikulum endoplazmatycznego, co jest bezpośrednio związane z długotrwałą aktywacją kinazy PERK (protein kinase RNA-like endoplasmic reticulum kinase), która przyczynia się do wzmożonego odkładania toksycznego amyloidu β w przestrzeniach między neuronami tkanki nerwowej mózgu. Dotychczas zostały przeprowadzone badania na myszach, którym podano bloker – inhibitor kinazy PERK. Substancją tą był niskocząsteczkowy związek o nazwie GSK2606414, który w przypadku zwierząt doświadczalnych skutecznie spowolnił tworzenie nieprawidłowych białek w przestrzeniach międzykomórkowych mózgu. Obecnie prowadzone są dalsze badania. Być może w najbliższym czasie inhibitor kinazy PERK zostanie przetestowany na organizmie człowieka.