Biotechnologia.pl
łączymy wszystkie strony biobiznesu
Co łączy gen BRCA1 z chorobą Alzheimera?
Co łączy gen BRCA1 z chorobą Alzheimera?
Odkrycie genu BRCA1 ponad 20 lat temu było punktem zwrotnym w badaniach nad dziedziczeniem nowotworów piersi i jajnika. Co ciekawe, w ostatnim czasie bardzo głośno zrobiło się na temat jego powiązania z rozwojem choroby Alzheimera. To istotne odkrycie bez wątpienia może pomóc w tworzeniu nowych rozwiązań terapeutycznych w walce z tym typem demencji.

 

Związek genu BRCA1 z rodzinnym rakiem piersi i jajnika opisał po raz pierwszy w 1994 roku Yoshio Miki. BRCA1 jest genem supresorowym odpowiedzialnym za naprawę uszkodzeń podwójnej nici DNA, regulację transkrypcji i cyklu podziału komórki.  Zmutowane białko nie jest w stanie pełnić swojej funkcji, a błędy transkrypcyjne i uszkodzenia DNA nawarstwiają się, prowadząc do śmierci komórki lub jej transformacji nowotworowej. Rola białka BRCA1 jest nieprzeceniona ponieważ współdziała ono  z innymi proteinami, takimi jak p53 czy RAD51, które pełnią istotną rolę w rekombinacji homologicznej i w naprawie uszkodzeń podwójnej helisy DNA. W ten sposób nie dopuszcza do powstania trwałych uszkodzeń helisy DNA i utraty kontroli nad komórką. W sytuacji uszkodzenia genu BRCA1 dochodzi do aktywacji funkcji punktu kontrolnego (check-point kontrole) cyklu komórkowego, co powoduje skierowanie komórki na ścieżkę apoptozy lub zatrzymanie cyklu mitotycznego. Jeżeli dodatkowo dojdzie do dezaktywacji genu p53 mechanizm ten nie działa i dochodzi do dalszej proliferacji komórki oraz kumulacji uszkodzeń DNA, co może prowadzić do rozwoju nowotworu. Wpływ germinalnej mutacji genu BRCA1 na rozwój raka piersi i jajnika opisano dokładnie i nie pozostawiono wątpliwości, co do skali ryzyka jakie powoduje jego wrodzona dysfunkcja. Chore z uszkodzonym genem BRCA1 mają podwyższone 10-krotnie życiowe ryzyko raka piersi i nawet 25-krotnie – raka jajnika.

Opisane fakty wydają się być dość oczywiste, przynajmniej jeśli chodzi o kontekst udziału BRCA1 w rozwoju nowotworu. Nowością w świecie nauki okazały się zaś wyniki badań naukowców z Instytutów Gladstone'a wskazujące, że BRCA1, które bierze udział w mechanizmie naprawy uszkodzonego DNA, odgrywa ważną rolę w prawidłowym uczeniu i pamięci. Do tej pory białko to badane było głównie w kontekście podziału (namnażania) komórek w nowotworach stąd ogromnym zaskoczeniem okazał się fakt, że odgrywa ono również ważną rolę w neuronach, które się nie dzielą i w chorobach neurodegeneracyjnych charakteryzujących się utratą tych komórek. W dzielących się komórkach BRCA1 bierze udział w naprawie dwuniciowych pęknięć DNA (ang. double-strand breaks, DSB), do których dochodzi w czasie urazu. W neuronach takie pęknięcia pojawiają się jednak nawet w normalnych okolicznościach, np. po zwiększonej aktywności mózgu. Aby zaobserwować wpływ białka BRCA1 na funkcjonowanie mózgu, naukowcy znacznie zmniejszyli poziom BRCA1 w neuronach myszy. Przeprowadzone manipulacje genetyczne pozwoliły zaobserwować, że brak tego białka naprawczego wywołał znacznie akumulacje uszkodzeń DNA, kurczenie neuronów, a w konsekwencji - deficyty uczenia i pamięci. 

Ponieważ choroba Alzheimera związana jest z  podobnymi neuronalnymi i poznawczymi zaburzeniami, badacze postanowili sprawdzić czy objawy charakterystyczne dla AD mogą być wywołane spadkiem BRCA1. W tym celu dokonano analizy poziomu BRCA1 w neuronach mózgów zmarłych w wyniki tego typu demencji. Wyniki badań były zaskakujące i wykazały, że w porównaniu do grupy kontrolnej bez demencji, poziom BRCA1 w komórkach nerwowych chorych był o 65-70% niższy. Aby zdefiniować  przyczynę tej obserwacji , naukowcy przeprowadzili kolejny eksperyment, w którym potraktowali hodowle komórek neurotoksycznym beta-amyloidem. Doprowadziło to spadku poziomu białka, co wyraźnie  sugeruje, że to właśnie beta-amyloid odpowiada za wadliwą naprawę DNA. Kolejnym potwierdzeniem tej hipotezy było ustalenie przez badaczy, że w przypadku myszy gromadzenie beta-amyloidu w neuronach też zmniejszało poziom BRCA1. Wyniki przeprowadzonych badań wydają się być tym bardziej ciekawe, że dotyczą genu, który może być zaangażowany w rozwój dwóch pozornie sprzecznych stanów chorobowych – raka, w którym powstaje zbyt dużo nowych komórek i choroby neurodegeneracyjnej, w której zbyt wiele komórek nerwowych umiera.

Zespół badawczy sugeruje, że nagromadzenie się dużych ilości amyloidu w komórkach nerwowych skutkuje zmniejszeniem ilości białka BRCA1, a wynikające z tego liczne uszkodzenia materiału genetycznego prowadzą do rozwoju demencji. W przyszłości białko BRCA1 może być celem swoiście ukierunkowanych metod leczenia demencji. Obecnie prowadzone są testy, czy zwiększenie stężenia BRAC1 w modelu mysim może zapobiec albo odwrócić neurodegenerację i problemy pamięciowe. Wyniki swoich badań naukowcy pod kierownictwem Dr Lennarta Mucke, kierownika Instytutu Schorzeń Neurologicznych w Gladstone, opublikowali w "Nature Communications".

 

Źródła

1. Miki Y, Swensen J, Shattuck-Eidens D, Futreal PA, Harshman K, Tavtigian S, Liu Q, Cochran C, Bennett LM, Ding W, et al. A strong candidate for the breast and ovarian cancer susceptibility gene BRCA1. Science. 1994 Oct 7;266(5182):66-71.

2. Stoppa-Lyonnet D. The biological effects and clinical implications of BRCA mutations: where do we go from here? Eur J Hum Genet. 2016 Sep;24 Suppl 1:S3-9

KOMENTARZE
Newsletter