Biomarkery nowotworowe to dowolne, wiarygodnie mierzalne parametry, substancje bądź procesy fizjologiczne, które świadczą o obecności nowotworu w organizmie. W przypadku stosowania biomarkerów w badaniach klinicznych, mówimy o zastępczym punkcie końcowym, czyli pewnej obiektywnej wartości mierzalnej, charakteryzującej proces biologiczny. Wartość ta jest niezależna od samopoczucia i odczuć pacjenta. Istotne jest, aby dana metoda pomiarowa, która angażuje biomarker wykorzystywany jako zastępczy punkt końcowy, była zwalidowana. Muszą istnieć pewne dowody naukowe (np. epidemiologiczne czy terapeutyczne) na to, że zastosowana metoda odzwierciedla rzeczywisty stan kliniczny pacjenta – pozytywny bądź negatywny.

Zalety stosowania biomarkerów
Zaletą stosowania zwalidowanych biomarkerów jako zastępczych punktów końcowych jest możliwość przeprowadzania pomiarów w bardziej wydajny sposób, tj. wcześniej, częściej, łatwiej czy też z większą dokładnością. Ma to bezpośrednie przełożenie na szybkość podejmowania decyzji o podjęciu leczeniu. Szczególnie jest to ważne u pacjentów ze złym rokowaniem.
Należy pamiętać, że pojęcia „biomarker” i „zastępczy punkt końcowy” nie są synonimami. Niezbędne jest zbadanie bezpośredniego związku z rozwijającą się chorobą oraz interwencją leczniczą w ważnym klinicznie punkcie końcowym. Weryfikacja biomarkerów pod kątem przepisów bywa złożona i kosztowna, niemniej Europejska Agencja Leków (EMA) zachęca, aby firmy opracowujące nowe biomarkery nawiązywały kontakt z władzami już na wczesnym etapie rozwoju i przedstawiały potencjalne plany ich zastosowania.
Drugim ważnym powodem stosowania biomarkerów w badaniach klinicznych jest możliwość dostosowywania leczenia do poszczególnych osób, czyli opracowywania terapii celowanej. Badanie markerów w kierunku konkretnego typu nowotworu pozwala na lepsze przewidywanie ryzyka wystąpienia choroby, szybszą diagnostykę oraz odpowiedź pacjenta na zastosowaną terapię. Dzięki temu decyzje badacza są nie tylko szybsze, ale zdecydowanie bezpieczniejsze i skuteczniejsze.

Najbardziej znane biomarkery
Jednym z najlepiej poznanych biomarkerów nowotworowych jest receptor HER. Jest to glikoproteina zaliczana do naskórkowych czynników wzrostu. Na przestrzeni lat bardzo dobrze poznano jej rolę w rozwoju nowotworu piersi, żołądka, jajników oraz prostaty. Innym przykładem dobrze zbadanego biomarkera jest CEA (antygen karcynoembrionalny), ściśle związany z rozwojem nowotworów, np. jelita grubego, trzustki, żołądka. Tyreoglobulina to kolejny biomarker wykorzystywany nie tyle w diagnostyce, co w ocenie postępu choroby, w przypadku nowotworów tarczycy. Kalcytonina zaś to biomarker tarczycowy, charakteryzujący się wysoka czułością i swoistością, stosowany także w badaniach przesiewowych. Ludzka gonadotropina kosmówkowa wykazuje niemal 100% czułość jako biomarker nabłoniaka jądra oraz jajnika. Podwyższony poziom antygenu raka płaskonabłonkowego obserwuje się u pacjentów z rakiem szyjki macicy, rakami płaskonabłonkowymi regionu głowy i szyi oraz raka płuc.
Należy wspomnieć, że wiele biomarkerów jest odkrywanych podczas prac rozwojowych nad nowymi lekami. Wówczas wykorzystywane są metody genomiki, proteomiki oraz metabolomiki.
Stosowanie biomarkerów w rozwoju terapii onkologicznych zwiększa efektywność I oraz II fazy badań klinicznych. W rzadkich przypadkach stosowane są jako zastępcze punkty końcowe w badaniach III fazy oraz w badaniach późnej fazy, w połączeniu z wynikami klinicznymi.

Diagnostyka towarzysząca
W sytuacji, gdy badanie zakończyło się, a przebadany lek został dopuszczony do obrotu, istnieje możliwość wdrożenia diagnostyki towarzyszącej. Takie badanie powinno pomóc w określeniu optymalnej dawki leku oraz wyłonieniu tych pacjentów, którzy z dużym prawdopodobieństwem dobrze zareagują na proponowane leczenie, jak również wykluczeniu tych, u których istnieje ryzyko wystąpienia reakcji niepożądanych. Obecnie są tendencje do łączenia prac nad nowymi lekami z diagnostyką towarzyszącą, co zdecydowanie skraca czas i zmniejsza koszty, w porównaniu z prowadzeniem ich jako dwóch odrębnych projektów.

Biomarkery a rozwój leków
Ważnym aspektem jest również efektywność samego procesu rozwoju leków, co ma bezpośrednie przełożenie na kwestie finansowe. Biomarkery mogą służyć do wykrywania efektów lub ich braku, dużo wcześniej, niż ma to miejsce w przypadku wyłącznie wyniku klinicznego (punkt końcowy). Poza przyspieszeniem prac i zmniejszeniem kosztów, biomarkery mogą usprawnić badania kliniczne poprzez identyfikację tych pacjentów, dla których leczenie będzie najkorzystniejsze, tj. z określonym podtypem choroby, ciężkością schorzenia.
Biorąc pod uwagę powyższą analizę, można stwierdzić, że biomarkery mogą w wielu przypadkach przyczynić się do szybszego dopuszczenia do obrotu opracowanego leku, przy jednoczesnym zachowaniu bądź podniesieniu standardów etycznych, a zarazem zachowując maksymalne bezpieczeństwo pacjentów.
Aby w pełni móc korzystać z potencjału, jaki kryje się za biomarkerami, należy pamiętać o tym, że aby je stosować, muszą one zostać naukowo zweryfikowane, a testy z ich użyciem charakteryzować się wysoką czułością (prawdopodobieństwo wyniku dodatniego u chorego z nowotworem) oraz swoistością (prawdopodobieństwo wyniku prawidłowego u osób zdrowych). Oznacza to, że trzeba zagwarantować, iż jest to narzędzie niezawodne i sprawdzone.

Wyzwania stawiane biomarkerom
Pomimo wielu zalet stosowania biomarkerow, zarówno w badaniach klinicznych, jak i praktyce klinicznej, należy pamiętać, że mają one również swoje słabe strony. Biomarkery mogą być nieużyteczne klinicznie, np. w przypadku rzadko występujących jednostek chorobowych lub gdy ich stosowanie wiąże się z wysokimi kosztami, trudnościami i/lub niedogodnościami. Problem stanowią niewystarczająco solidne i wiarygodne procedury stosowania lub ich całkowity brak. Użyta w konkretnym przypadku metoda statystyczna w badaniu klinicznym może być nieodpowiednia i wówczas uzyskane wyniki będą fałszywe lub nielogiczne. Źle dobrana populacja w badaniu klinicznym może mieć istotne konsekwencje w uzyskanych wynikach.
Szczególnym wyzwaniem jest rejestracja biomarkerów jako zastępczych punktów końcowych. W takim wypadku bezwzględnie należy przeprowadzić badanie kliniczne, w którym sprawdzony zostanie związek pomiędzy biomarkerem a klinicznym punktem końcowym.
W Unii Europejskiej leki oraz produkty diagnostyczne podlegają odrębnym przepisom, dlatego rejestrowanie leku i diagnostyki towarzyszącej jako całości dodatkowo komplikuje proces zatwierdzania.
Poza wyżej wymienionymi wyzwaniami nadal pozostają te najważniejsze – etyczne. Cały czas analizowane są kwestie, dotyczące przechowywania oraz wykorzystywania próbek tkanek, a także związanych z nimi osobistymi danymi medycznymi. Ponieważ leki rozwijane w oparciu o biomarkery są terapiami celowanymi, czyli dostosowanymi tylko do części osób chorych, wyzwaniem jest zapewnienie, że rozwijane będą także leki, które będą przeznaczone dla pozostałej grupy osób chorujących na to samo schorzenie.

Monika Lamparska-Żmuda,
Koordynator Badań Klinicznych
w Ośrodku Badań Klinicznych BioVirtus Research Site Sp. z o.o.