Fot. Białko STING

Zespół badaczy z Division of Rheumatology na University of Pennsylvania Perelman School of Medicine odkrył, że STING, poza znaną funkcją sygnalizacyjną, działa również jako kanał transportujący protony w obrębie błon aparatu Golgiego. Jest to o tyle istotne, że przepływ protonów zmienia pH w tym przedziale komórkowym, co bezpośrednio wpływa na aktywność enzymów odpowiedzialnych za dojrzewanie i transport białek, w tym cytokin – cząsteczek sygnalizacyjnych, które regulują odpowiedź immunologiczną. Dzięki tej funkcji STING może modulować, jak i kiedy komórki odpornościowe uwalniają swoje sygnały, co ma ogromne znaczenie w kontekście kontroli zapalenia i odporności na infekcje. Kluczowym odkryciem tej pracy jest jednak rola białka ArfGAP2, które dotychczas było znane głównie jako regulator ruchu pęcherzyków w komórkach, szczególnie w obrębie aparatu Golgiego. Naukowcy wykazali, że ArfGAP2 jest niezbędne do prawidłowego działania STING jako kanału protonowego. W komórkach pozbawionych ArfGAP2 STING traci zdolność do transportu protonów, co skutkuje zaburzeniami w transporcie i wydzielaniu cytokin. To z kolei prowadzi do osłabienia odpowiedzi immunologicznej lub przeciwnie – niekontrolowanego stanu zapalnego, który nie jest wywołany przez infekcję, ale wewnętrzne, nieprawidłowe sygnały.

Najbardziej intrygującym aspektem tych badań jest ich zastosowanie w kontekście choroby znanej jako SAVI (z ang. STING-associated vasculopathy with onset in infancy). W języku polskim widnieje ona jako waskulopatia zależna od STING o początku w wieku niemowlęcym. Jest to rzadka, ciężka choroba autoimmunologiczna, wywołana mutacją w genie kodującym STING, która prowadzi do jego nadaktywacji i przewlekłego zapalenia obejmującego m.in. płuca i naczynia krwionośne. Myszy zmodyfikowane genetycznie w taki sposób, by naśladować ludzki zespół SAVI stanowią jeden z najbardziej wiarygodnych modeli badawczych do analizy patologii wynikającej z aktywacji białka STING. U tych myszy dochodzi do samoistnej, przewlekłej aktywacji szlaku STING w komórkach odpornościowych, co prowadzi do ciężkiego stanu zapalnego bez udziału czynników zakaźnych. Zwierzęta wykazują objawy przypominające ludzką chorobę, takie jak: wyniszczenie, zahamowanie wzrostu, uszkodzenia płuc, zmiany naczyniowe oraz zwiększona produkcja cytokin prozapalnych, zwłaszcza interferonów typu I oraz chemokin (cytokin chemotaktycznych) odpowiedzialnych za rekrutację komórek zapalnych.

W przeprowadzonych badaniach naukowcy zastosowali podejście polegające na selektywnym wyciszeniu ekspresji genu ArfGAP2 w określonych typach komórek – głównie w komórkach hematopoetycznych, takich jak monocyty i makrofagi, a także komórkach śródbłonka naczyń krwionośnych. Wyciszenie to osiągnięto dzięki technikom inżynierii genetycznej z wykorzystaniem systemów Cre-loxP umożliwiających tkankowo-specyficzne usuwanie genu. Efektem tej modyfikacji było znaczące złagodzenie objawów chorobowych u myszy z mutacją Sting^N153S, typową dla SAVI. Obserwowano m.in.: poprawę stanu ogólnego, zmniejszoną produkcję cytokin i chemokin zależnych od STING, obniżony poziom aktywacji komórek odpornościowych oraz redukcję patologicznych zmian zapalnych w płucach i naczyniach. To odkrycie wskazuje, że zarówno komórki odpornościowe, jak i naczyniowe odgrywają istotną rolę w kształtowaniu odpowiedzi zapalnej wywoływanej przez STING. Daje to nowe spojrzenie na złożoność tej ścieżki sygnałowej i sugeruje, że skuteczne leczenie chorób, takich jak SAVI, może wymagać modulowania aktywności STING w różnych typach komórek jednocześnie.

Autorzy badania podkreślają, że ich praca może otworzyć nowe perspektywy w terapii nie tylko rzadkich chorób genetycznych, ale również bardziej powszechnych stanów zapalnych i chorób autoimmunologicznych, w których szlak STING może odgrywać rolę. Potencjalne terapie mogłyby polegać na modulacji działania ArfGAP2, co pozwoliłoby na kontrolowanie aktywności kanału protonowego STING, a tym samym – precyzyjne regulowanie wydzielania cytokin i ograniczanie szkodliwego zapalenia. W dłuższej perspektywie badania mogą przyczynić się do stworzenia terapii celowanych, które będą w stanie zatrzymać choroby zapalne u ich źródła, bez konieczności tłumienia całego układu odpornościowego.