Scientific hypothesis

Apart from well-documented approaches for the treatment of Alzheimer's disease (AD), targeting beta-amyloid and tau-protein, inhibition of monoaminooxydase B (MAO-B) presents a less explored area. This enzyme is engaged in the degradation of biogenic aminesand following recent data it is also associated with aberrant GABA production in glial cells, leading to astrogliosis. Results of the clinical studies showed that irreversible inhibition of MAO-B with selegiline, improves cognitive function in patients with moderate Alzheimer's disease in the short-term treatment, whereas prolonged selegiline administration does not reverse cognitive decline. This observation has been recently explained by the fact, that long-term irreversible MAO-B inhibition activates alternative GABA-synthesizing enzyme diamineoxidase (DAO), resulting in relapse of aberrant GABA accumulation. On the other hand, reversible MAO-B inhibitors don’t activate compensating mechanisms, attenuate increased astrocitic GABA production and astrogliosis and enhance synaptic transmission. In consequence, reversible MAO-B inhibitors efficiently improve memory decline in the animal models of AD.1 Thus, MAO-B inhibitors apart from improving cognitive decline, might be re-considered as disease-modifying treatment of AD.

Therapeutic Area

Alzheimer's disease is a progressive neurodegenerative disorder which is characterized by a decline in memory and thinking. According to the estimations of World Health Organization, AD affects around 36 mln of people worldwide and due to the demographic changes this amount is going to increase by 5 times in the next 30 years.2 Currently available pharmacotherapy of AD offers only symptomatic treatment and moderate efficacy. Importantly, no new drug has been developed and marketed for the last 17 years, whereas in this period we have witnessed several failures of clinical trials of both disease-modifying and symptomatic treatments.

Lead Compound

PZ-1771: selective and reversible MAO-B inhibitor which additionally inhibits sodium channels. Moreover, compound PZ-1771 shows glio-protective activity. It displays pro-cognitive and antidepressant effects in animal models. Compound PZ-1771 is characterized by a favorable safety profile and pharmacokinetic properties.

Presented compound PZ-1771 is selective and reversible MAO-B inhibitor. Additional activity of PZ-1771 is represented by sodium channel blockade, which in consequence may inhibit glutamate release and improve cognitive functions. PZ-1771 displays glio-protective properties against astrocyte damage induced by doxorubicine, as assessed by MTT assay. Such mechanism of action is particularly important taking into account the supporting role of astrocytes in the physiological function of neurons. Notably, glio-protective activity differentiates the presented compound from safinamide - a reversible MAO-B inhibitor, currently available on the market for a treatment of Parkinson’s disease. Compound PZ-1771 showed pro-cognitive properties in the novel object recognition test in rats as well as antidepressant-like effect assessed in forced swim test in mice. Because mood disorders are a common comorbidity of AD, antidepressant activity is considered as important added value of PZ-1771.

Hipoteza naukowa

Oprócz dobrze udokumentowanych podejść do leczenia choroby Alzheimera (AD), ukierunkowanych na beta-amyloid i białko tau, inhibicja monoaminooksydazy B (MAO-B) stanowi mniej zbadany obszar. Enzym ten bierze udział w degradacji amin biogennych, a według najnowszych danych jest również powiązany z nieprawidłową produkcją GABA w komórkach glejowych, prowadzącą do astrogliozy. Wyniki badań klinicznych wykazały, że nieodwracalne hamowanie MAO-B za pomocą selegiliny poprawia funkcje poznawcze u pacjentów z umiarkowaną postacią choroby Alzheimera (w krótkotrwałym leczeniu), natomiast przedłużone podawanie selegiliny nie wykazuje takiego działania. Ta obserwacja została ostatnio wyjaśniona faktem, że długotrwałe nieodwracalne hamowanie MAO-B aktywuje alternatywny enzym syntetyzujący GABA, diaminooksydazę (DAO), powodując nawrót nieprawidłowej akumulacji GABA. Z drugiej strony, odwracalne inhibitory MAO-B nie aktywują mechanizmów kompensacyjnych, tłumią zwiększoną produkcję astrocytowej GABA i astrogliozy oraz wzmacniają transmisję synaptyczną. W konsekwencji, odwracalne inhibitory MAO-B skutecznie poprawiają pogorszenie pamięci w zwierzęcych modelach AD. Tak więc, prezentowane inhibitory MAO-B, oprócz poprawy pogorszenia funkcji poznawczych, mogą być ponownie rozważone jako leczenie modyfikujące przebieg choroby AD.

Obszar terapeutyczny

Choroba Alzheimera (AD) to postępujące zaburzenie neurodegeneracyjne, które charakteryzuje się pogorszeniem pamięci i funkcji poznawczych. Według szacunków Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) AD dotyka około 36 mln ludzi na całym świecie i ze względu na zmiany demograficzne w ciągu najbliższych 30 lat liczba ta wzrośnie pięciokrotnie. Obecnie dostępna farmakoterapia AD to jedynie leczenie objawowe wykazujące umiarkowaną skuteczność. Co ważne, w ciągu ostatnich 17 lat nie opracowano i nie wprowadzono na rynek żadnego nowego leku, podczas gdy w tym okresie byliśmy świadkami kilku niepowodzeń badań klinicznych dotyczących zarówno leczenia modyfikującego przebieg choroby, jak i leczenia objawowego.

Związek wiodący

PZ-1771: selektywny i odwracalny inhibitor MAO-B, który dodatkowo hamuje kanały sodowe. Ponadto związek PZ-1771 wykazuje działanie glejoprotekcyjne. Wykazuje działanie prokognitywne i przeciwdepresyjne w modelach zwierzęcych. Związek PZ-1771 charakteryzuje się korzystnym profilem bezpieczeństwa i właściwościami farmakokinetycznymi.

Prezentowany związek PZ-1771 jest selektywnym i odwracalnym inhibitorem MAO-B. Dodatkową aktywność PZ-1771 stanowi blokada kanałów sodowych, co w konsekwencji może hamować uwalnianie glutaminianu i poprawiać funkcje poznawcze. PZ-1771 wykazuje właściwości glejoprotekcyjne przed uszkodzeniem astrocytów wywołanym przez doksorubicynę, co oceniono w teście MTT. Taki mechanizm działania jest szczególnie istotny, biorąc pod uwagę wspierającą rolę astrocytów w fizjologicznej funkcji neuronów. Warto zauważyć, że działanie glejochronne odróżnia prezentowany związek od safinamidu – odwracalnego inhibitora MAO-B, obecnie dostępnego na rynku do leczenia choroby Parkinsona. Związek PZ-1771 wykazał właściwości prokognitywne w teście rozpoznawania nowego obiektu u szczurów, a także działanie przeciwdepresyjne oceniane w teście wymuszonego pływania u myszy. Ponieważ zaburzenia nastroju są częstą chorobą współistniejącą z AZS, działanie przeciwdepresyjne uważa się za istotną wartość dodaną PZ-1771.