Scientific hypothesis

The objective of this project is to discover designed multiple ligands (DMLs) with phosphodiesterase type 10A (PDE10A) inhibitory activity and diversified functional selectivity towards serotonin 5-HT1A/5-HT7 receptor, targeting cognitive and mood disorders.

Therapeutic area

Neuropsychiatric symptoms in dementia.

According to United Nations World Population Prospects 2019, by 2050, 1 in 6 people in the world will be over the age of 65, up from 1 in 11 in 2019. Declining fertility and increasing longevity lead to rising numbers of older persons as well as a continuously growing share of older persons in the population. One of the problems many people come to face as they age is a decline in cognitive functions, which harms their daily activities and quality of life. The loss of cognitive functioning is even more serious in patients suffering from pathological conditions such as Alzheimer’s disease or other types of dementia. Among patients with or without dementia, neuropsychiatric symptoms (NPS), such as agitation, psychosis, depression, anxiety, and sleep problems, are frequently observed. Next, sleep disorders, agitation, depression, and anxiety coexist with vascular dementia and are not associated with a specific stage of the disease. After diagnosis, NPS are often considered as medication targets which leads to high rates of (off-label) psychotropic medication prescriptions that are only modestly effective in dementia. Even though the evidence for the effect of psychotropics is limited, a combination of antipsychotics and antidepressants are the most frequent use in dementia patients. The known risks of adverse effects associated with antipsychotics and other psychotropic medications in the treatment of NPS, highlighted the need for effective and safe alternatives to existing pharmacological treatments.

Lead Compound

PQA-Az-6 a 5-HT1A/5-HT7 receptor antagonist and PDE10A inhibitor exhibited procognitive and psychotropic properties in rodents. One “back-up” candidate was subjected to PQA-Az-4.

PDE10A is expressed in the CNS, mostly in the striatal medium spiny neurons (MSNs) where it modulates both dopamine D1 and D2 dependent signalling by direct dopamine D1 receptor-mediated and indirect dopamine D2 receptor-mediated striatal output pathways. Dopamine D1 receptors in MSNs are coupled with Gs protein and activate adenylate cyclase to increase a cyclic adenosine monophosphate (cAMP) concentration. On the other hand stimulation of D2 receptors inhibits the activity of adenylyl cyclase resulting in a decrease in the level of cAMP. Inhibition of PDE10A in the dendritic membranes of MSNs results in suppression of D2 mediated signalling, which is similar to the effects of D2 antagonists. Thus, upregulation of cyclic nucleotide levels in indirect pathway MSNs by PDE10A inhibitors (PDE10AIs) may be beneficial in the treatment of schizophrenia. Additionally, PDE10A inhibitors (MP-10 and PQ-10) exhibited the procognitive effects in attentional set-shifting tasks (ASST) or the passive avoidance and water escape tasks. The data from the studies suggest that PDE10A inhibitors could effectively restore cognition impairments but not improve cognition in healthy individuals.
Clinical and preclinical studies have shown that antidepressant-like effects are mainly produced by serotonin receptor ligands. Furthermore, behavioral effects (antidepressant-like) similar to those of selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs, e.g. fluoxetine) have been produced by antagonists of pre-synaptic 5-HT1A autoreceptors (post-synaptic agonists) and 5-HT7 receptors. Atypical antipsychotics lurasidone and aripiprazole are partial agonists at the 5-HT1A receptor, but antidepressant properties of aripiprazole are associated with antagonism of 5-HT7R.

Hipoteza naukowa

Niniejszą ofertę stanowią związki będące ligandami wielofunkcyjnymi wykazujące działanie hamujące fosfodiesterazę typu 10A (PDE10A) i zróżnicowanej selektywności funkcjonalnej wobec receptora serotoninowego 5-HT1A/5-HT7, skierowane na poprawę zaburzeń poznawczych.

Obszar terapeutyczny

Objawy neuropsychiatryczne w otępieniu.

Według United Nations World Population Prospects 2019, do 2050 r. 1 na 6 osób na świecie będzie mieć więcej niż 65 lat, w porównaniu z 1 na 11 w 2019 r. Spadek dzietności i wzrost długowieczności prowadzą do wzrostu liczby osób starszych, a także stale rosnący udział osób starszych w populacji. Jednym z problemów, z jakimi boryka się wiele osób (związanych z wiekiem), jest pogorszenie funkcji poznawczych, co przeszkadza w ich codziennym życiu. Utrata funkcji poznawczych jest jeszcze poważniejsza u pacjentów cierpiących na stany patologiczne, takie jak choroba Alzheimera lub inne rodzaje demencji. Wśród pacjentów z demencją lub bez, często obserwuje się objawy neuropsychiatryczne (NPS), takie jak pobudzenie, psychoza, depresja, lęk i problemy ze snem. Z kolei zaburzenia snu, pobudzenie, depresja i lęk współistnieją z otępieniem naczyniowym i nie są związane z określonym stadium choroby. Po postawieniu diagnozy, NPS często używa się do leczenia leków psychotropowych, co prowadzi do wysokiego odsetka (nierejestrowanych) przepisywania tych leków, które są tylko umiarkowanie skuteczne w przypadku demencji. Chociaż dowody na działanie psychotropów są ograniczone, połączenie leków przeciwpsychotycznych i przeciwdepresyjnych jest najczęstszą kombinacją u pacjentów z demencją. Znane ryzyko wystąpienia działań niepożądanych związanych z lekami przeciwpsychotycznymi i innymi lekami psychotropowymi w leczeniu NPS uwydatniło potrzebę skutecznych i bezpiecznych alternatyw dla istniejących metod leczenia farmakologicznego.

Związek wiodący

PQA-Az-6 antagonista receptora 5-HT1A/5-HT7 oraz inhibitor PDE10A wykazywał u gryzoni właściwości prokognitywne i psychotropowe.

PDE10A jest produkowany w OUN, głównie w średnich neuronach kolczystych prążkowia (MSN), gdzie moduluje zarówno sygnalizację zależną od dopaminy D1 jak i D2 poprzez bezpośrednie szlaki wyprowadzania prążkowia za pośrednictwem receptora dopaminy D1 i pośredniego receptora dopaminowego D2. Receptory dopaminy D1 w MSN są sprzężone z białkiem Gs i aktywują cyklazę adenylanową w celu zwiększenia stężenia cyklicznego monofosforanu adenozyny (cAMP). Z drugiej strony stymulacja receptorów D2 hamuje aktywność cyklazy adenylylowej powodując spadek poziomu cAMP. Hamowanie PDE10A w błonach dendrytycznych MSN powoduje zahamowanie sygnalizacji, w której pośredniczy D2, co jest podobne do działania antagonistów D2. Tak więc regulacja w górę poziomów cyklicznych nukleotydów w MSN szlaku pośredniego przez inhibitory PDE10A (PDE10AI) może być korzystna w leczeniu schizofrenii. Dodatkowo, inhibitory PDE10A (MP-10 i PQ-10) wykazywały działanie prokognitywne w badaniu elastyczności poznawczej (ASST) lub zadaniach basenu wodnego Morrisa oraz biernego i aktywnego unikania. Dane z badań sugerują, że inhibitory PDE10A mogą skutecznie przywracać funkcje poznawcze u osób z zaburzeniami, ale nie poprawiać funkcji poznawczych u osób zdrowych.
Badania kliniczne i przedkliniczne wykazały, że działanie przeciwdepresyjne związków jest wytwarzane głównie przez ligandy receptora serotoninowego. Ponadto, efekty behawioralne (podobne do antydepresantów) podobne do selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI, np. fluoksetyna) zostały wywołane przez antagonistów presynaptycznych autoreceptorów 5-HT1A (agonistów postsynaptycznych) i receptorów 5-HT7. Atypowe leki przeciwpsychotyczne lurazydon i arypiprazol są częściowymi agonistami receptora 5-HT1A, ale przeciwdepresyjne właściwości arypiprazolu są związane z antagonizmem wobec 5-HT7R.