Dostępność ośrodkowego układu nerwowego

Każdy złożony układ nerwowy musi być odpowiednio zabezpieczony przed szkodliwymi substancjami. Jednocześnie wymagany jest transport z krwi do płynu mózgowo-rdzeniowego związków, niezbędnych do prawidłowego funkcjonowania mózgu. Obie te role spełnia bariera krew-mózg, utworzona między naczyniami krwionośnymi a tkanką nerwową. Jej obecność sprawia, że utrudniony jest transport substancji leczniczych z krwi do mózgu. Co więcej, ze względu na jej metaboliczne właściwości, leki mogą ulec znacznej degradacji, zanim dotrą do odpowiedniej przestrzeni w układzie nerwowym. Wiele badanych cząsteczek, wykazujących oddziaływanie terapeutyczne, nie może przeniknąć przez barierę krew-mózg w ilości odpowiedniej do osiągnięcia pożądanego efektu leczniczego. W związku z tym naukowcy próbują stworzyć inne, skuteczniejsze od dożylnej, metody podawania leków.

Opracowywane strategie

Na przestrzeni lat kilka nowych metod zyskało uwagę. Były wśród nich m.in.: przezczaszkowe podawanie leków, zaburzenie struktury bariery krew-mózg, modyfikacje podawanych substancji lub bezpośrednie wykorzystanie nośników przechodzących przez barierę. Każda z tych metod niesie za sobą niepożądane efekty uboczne. Przezczaszkowe podawanie leków jest inwazyjną techniką, po której wymagany jest długi okres rekonwalescencji. Zaburzenie bariery krew-mózg może z kolei doprowadzić do przewlekłych zmian w mózgu. Większość z rozważanych strategii powoduje również zwiększenie ilości leku w całym organizmie, a nie wyłącznie w leczonym organie.

Wyróżniającą się technologią jest system donosowego podawania leków (N-to-B). Istnieją dwie możliwości dotarcia substancji leczniczych do mózgu – poprzez drogi oddechowe, co wiąże się z przeniknięciem przez barierę krew-mózg, lub bezpośrednio za pomocą nerwów węchowych i trójdzielnych. Nerwy węchowe znajdują się w błonie śluzowej w górnej części jamy nosowej. Gdy cząstki leków dostaną się do nich, następuje transport aksonalny, parakomórkowy oraz transkomórkowy, dzięki czemu możliwe jest dotarcie substancji leczniczej do opuszki węchowej, skąd jest już rozprowadzana do mózgu. Z kolei nerw trójdzielny, połączony zarówno z nabłonkiem oddechowym, jak i węchowym, prowadzi do innych miejsc w mózgu – ogonowej i rostralnej.

Nanotechnologia w systemie donosowego podawania leków

Wzrost zainteresowania nanotechnologią wpłynął również na strategię donosowego podawania leków. Naukowcy wykorzystują nanocząstki w celu zwiększenia wydajności transportu leków bezpośrednio do mózgu. Związki lecznicze mogą być uwalniane w trakcie pokonywania drogi do mózgu, co wykorzystuje się do transportu białek i peptydów. Natomiast substancje wyzwalane dopiero w mózgu są używane do przenoszenia RNA. Aby transport był jak najbardziej wydajny, nanocząstki składają się nie tylko z leków, ale również substancji ułatwiających ich przenikanie. Badania przeprowadzone na Kobe Gakuin University na myszach z odpowiednikiem choroby Alzheimera pokazały, że wraz z dołączeniem substancji wspomagającej transport szybkość utraty pamięci była mniejsza niż u myszy, które otrzymywały lek bez takiej substancji.

Zdolność nanocząstek jako nośników substancji leczniczych zależy przede wszystkim od ich właściwości fizykochemicznych, ale również powierzchniowych, które wpływają m.in. na zdolności bioadhezyjne oraz penetracyjne. W zależności od docelowego miejsca działania leku nanocząstki jako nośniki muszą mieć odpowiedni rozmiar, aby dotrzeć do danego obszaru w układzie nerwowym. Biorąc pod uwagę średnice aksonów, czyli długich wypustek komórek nerwowych, którymi leki są przekazywane, większość nanocząstek zawiera się w przedziale od 50 do 150 nm średnicy. Potwierdziły to również badania przeprowadzone na modelu epilepsji u szczurów na Indiana University School of Medicine, podczas których największą skuteczność odniosły nanocząstki o rozmiarze 100 nm. Równie ważnym aspektem jest ładunek powierzchniowy nanocząstek oraz skład chemiczny na ich powierzchni. Badania wykazały, że najkorzystniejszy ładunek zawierał się w przedziale od 53 do -30 mV. Duży ładunek ujemny powoduje, że nanocząstki mogą pozostać w warstwie śluzu w jamie nosowej, a ich transport do mózgu będzie znacznie utrudniony.

Wspomniane wcześniej peptydy są potencjalnym lekiem na choroby neurodegeneracyjne, nowotwory lub udary niedokrwienne, jednak dopiero nanotechnologia oferuje sposób na podanie ich do mózgu przez jamę nosową. Badania wskazują na korzystny wpływ nanocząstek jako nośników wazoaktywnych peptydów jelitowych w leczeniu choroby Alzheimera u myszy – wykryto niemal siedem razy większą obecność peptydów w mózgu niż bez użycia nośnika. Z kolei podczas badania choroby Parkinsona u szczurów wykazano trzykrotnie lepszy efekty leczniczy dla zastosowania urokortyny na nośniku poli(kwasu mlekowo-glikolowego) niż tego samego peptydu podawanego donosowo bez nośnika. Podobnie lepszy efekt ma transportowanie białek do mózgu za pomocą nanocząstek. Najtrudniejszy do osiągnięcia jest odpowiedni transport RNA, obiecującego czynnika leczniczego w chorobie Huntingtona oraz udarach niedokrwiennych – nanocząstki muszą bowiem trafić do przestrzeni wewnątrzkomórkowej, aby RNA mogło wykonać swoje zadanie.