Dla wielu nowych produktów leczniczych standardowy program rozwojowy określa zaakceptowane środki służące zapewnieniu bezpieczeństwa przy pierwszym podaniu leku ludziom, jednak w przypadku leków o potencjalnie wysokim ryzyku standardy te nie są wystarczające. W związku z tym, zostały wprowadzone specjalne obostrzenia dotyczące pierwszego użycia w badaniu klinicznym produktu leczniczego o potencjalnie wysokim ryzyku.
Komitet Produktów Leczniczych stosowanych u ludzi (CHMP), działający w ramach Europejskiej Agencji Leków (EMEA), wydał zbiór wskazówek interpretacyjnych zwanych „guidelines”, dotyczący pierwszego zastosowania w badaniu klinicznym produktów leczniczych o potencjalnym wysokim ryzyku związanym z ich użyciem. W wyniku przeprowadzenia szerokich konsultacji społecznych, zmianie uległ sam tytuł dokumentu na bardziej przyjazny dla uczestników badania. Poprzedni tytuł odnoszący się do ryzyka budził ogromny sprzeciw firm farmaceutycznych, prowadzących badania kliniczne i ostatecznie został uznany za nieadekwatny i zmieniony. Obecnie tytuł brzmi – „Guideline dotyczący strategii wykrywania i łagodzenia ryzyka związanego z pierwszym podaniem badanego produktu leczniczego”. Dokument wszedł w życie 1 września 2007 r. „Guideline” jest rodzajem wskazówek interpretacyjnych, formą prawa miękkiego, które nie ma formalnej mocy wiążącej na terenie RP, jednak jego zapisy brane są pod uwagę we wszystkich postępowaniach prowadzonych przez organy i instytucje UE, w tym również przy rozpatrywaniu spraw przez Europejski Trybunał Sprawiedliwości. Guideline ten precyzuje zapisy dyrektywy nr 2001/20/EC z dnia 4 kwietnia 2001r. w sprawie zbliżania przepisów ustawowych, wykonawczych i administracyjnych Państw Członkowskich, odnoszących się do wdrożenia zasady dobrej praktyki klinicznej w prowadzeniu badań klinicznych produktów leczniczych przeznaczonych do stosowania u ludzi. Niewątpliwie prace nad powstaniem tych wskazówek interpretacyjnych zostały przyśpieszone czy nawet zainicjowane w związku z zdarzeniami mającymi miejsce podczas pierwszej fazy badania klinicznego produktu TGN 1424 (preparat niemieckiej firmy TeGenero AG, który badany był przez CRO Parexel jako potencjalny lek przeciwzapalny, mogący znaleźć zastosowanie w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów, stwardnienia rozsianego czy białaczki), gdzie podczas badań na zwierzętach (małpach), podanie badanego produktu leczniczego nie wykazało szczególnych działań niepożądanych, natomiast pierwsze podanie leku zdrowym ochotnikom – w fazie pierwszej badania klinicznego, spowodowało potencjalnie śmiertelne uszkodzenia ich organów, u 6 z 8 uczestników zostało zaobserwowane dramatyczne pogorszenie zdrowia z objawami zagrażającymi ich życiu. Po tym wydarzeniu grupa etyków poddała analizie dokumentację przeprowadzonego badania i odkryła, iż w formularzu świadomej zgody pacjenta, informacje dotyczące ryzyka wzięcia udziału w badaniu klinicznym, nie były przedstawione w sposób adekwatny. Brytyjska Agencja po dokonaniu inspekcji badania zawiesiła możliwość rejestracji poddanego badaniu produktu leczniczego.
CHMP wskazało szereg kryteriów, które powinny być łącznie brane pod uwagę przy ocenie ryzyka, jakie może wystąpić przy zastosowaniu produktu leczniczego o takim ryzyku. Wskazano również zakres kryteriów, które sponsor powinien każdorazowo przeanalizować wypełniając wniosek o rozpoczęcie badania klinicznego. Guideline CHMP wprowadza czynniki, jakie należy przeanalizować podczas oceny stopnia ryzyka. Przypuszczenia co do możliwości wystąpienia ciężkiego działania niepożądanego przy pierwszym podaniu badanego produktu leczniczego ludziom są podstawą do zbadania czynników ryzyka. Przypuszczenia te mogą pochodzić ze szczególnej wiedzy czy też braku pewności dotyczącej analizy trzech płaszczyzn takich jak: sposób działania leku, uwarunkowania podmiotu badań (m.in. dystrybucja tkankowa, specyfika choroby, funkcje biologiczne badanego organizmu), relewantność badań ze zwierzętami w stosunku do badań z udziałem ludzi (porównanie farmakologicznych czy toksykologicznych parametrów występujących u danego, wybranego gatunku zwierząt). Jednak jeżeli brak jest odpowiedniego modelu zwierzęcego, badany produkt powinien zostać automatycznie uznany za lek o potencjalnie wysokim ryzyku. Ponadto przy dokonywaniu oceny stopnia ryzyka podania po raz pierwszy badanego produktu leczniczego, sponsor musi wziąć pod uwagę również tzw. niekliniczne wskaźniki, do których należy zaliczyć farmakodynamikę, farmakokinetykę, określenie relewantności modelu zwierzęcego, bezpieczeństwa farmakologicznego, toksykologii produktu, czy określenie początkowej dawki leku do zastosowania u ludzi. Badania farmakologiczne powinny dostarczyć informacji o badanym produkcie leczniczym, w tym o jego sposobie działania, natomiast dane farmakokinetyczne mają wskazać parametry jego absorpcji, dystrybucji, metabolizmu czy wydalania produktu. Natomiast co do relewantności danych uzyskanych podczas badań z produktem prowadzonych na zwierzętach, należy brać pod uwagę ilościowe jak i jakościowe różnice występujące pomiędzy organizmem zwierzęcym, a ludzkim. Ustalenie pierwszej dawki, jaka ma zostać podana ludziom w badaniu klinicznym, powinno nastąpić przy użyciu metody NOAEL, czyli tzw. poziom nie obserwowanych działań niepożądanych, określonych za pomocą nieklinicznych badań bezpieczeństwa produktu, ustalonych na podstawie analizy pochodzącej z badań najbardziej wrażliwych i odpowiednich gatunków zwierząt. Następnie dostosowuje się ją do allometrycznych wskaźników lub danych farmakokinetycznych badanego produktu. Określana w ten sposób dawka jest doprecyzowana tzw. wskaźnikami bezpieczeństwa, powstałymi na podstawie szczegółowych właściwości badanych cząsteczek produktu, jak również na bazie samego projektu badania klinicznego. Jednak w przypadku produktów leczniczych co do których istnieje podejrzenie o wystąpieniu ryzyka, oprócz wskazanej metodologii ustalania dawki leku, CHMP wskazuje jako konieczne podjęcie dodatkowych badań nad ustaleniem dawki, takich jak MABEL (minimalny poziom przewidywanego biologicznego efektu). Upraszczając, obliczanie MABEL polega na użyciu odpowiednich danych uzyskanych z badan in vivo i in vitro, pochodzących z danych farmakokinetycznych i farmakodynamicznych. Jednak, gdy stosowane metody obliczania pierwszej dawki mającej być stosowaną u ludzi prowadzą do uzyskania innych wyników (np. gdy na podstawie NOAEL i MABEL uzyskano inne wartości dawek), jako dawka do zastosowania w badaniu klinicznym pierwszej fazy, powinna zostać użyta dawka najniższa.
CHMP określiło również szczegółowe wymagania dotyczące protokołu badania klinicznego prowadzonego z takim produktem leczniczym. Protokół badania powinien szczegółowo opisywać strategię zarządzania ryzykiem, zawierającą plan monitorowania bezpieczeństwa stosowania takiego leku oraz sposobu postępowania w przypadku wystąpienia działań niepożądanych. Ponadto wybór uczestników badania klinicznego z produktem, który może podlegać ocenie stopnia ryzyka że może powinien zostać szczegółowo uzasadniony przez sponsora badania. W przypadku badań z tym produktem, uczestnicy badania nie mogą brać udziału w żadnym innym prowadzonym równolegle badaniu. Zgodnie z postanowieniami guideline’a kryteria wyłączenia powinny zostać jasno i wyraźnie określone, również dlatego, iż uczestnicy badania przy pierwszym podaniu u ludzi (tak jak inni pacjenci czy uczestnicy badań klinicznych pierwszej fazy) generalnie nie odnoszą w związku z uczestnictwem w nim korzyści terapeutycznych. CHMP zaleca również, aby badanie kliniczne z takim produktem było badaniem jednoośrodkowym, co ma niewątpliwie wpływ na bezpieczeństwo wszystkich uczestników i monitorowanie działań niepożądanych. Dopuszczono jednak, po przedstawieniu szczególnego uzasadnienia, prowadzenie takich badań jako wieloośrodkowych, jednak w tym przypadku zalecono wprowadzenie sprawnego systemu komunikacji pomiędzy ośrodkami.
Wartym podkreślenia jest, iż wskazówki CHMP dotyczą produktów leczniczych chemicznego i biologicznego pochodzenia, nie regulują natomiast pierwszego podania danego produktu u ludzi, jeśli produkt ten jest pochodzenia genowego czy jest produktem terapii komórkowej, gdyż badania z takimi produktami zostały określone w poszczególnych guideline’ach.
Czy Guideline CHMP zapewni całkowite bezpieczeństwo uczestników badań klinicznych prowadzonych z produktami o potencjalnie wysokim ryzyku, tego nie wiemy, na pewno jednak odmieni sam sposób prowadzenia tych badań
Komitet Produktów Leczniczych stosowanych u ludzi (CHMP), działający w ramach Europejskiej Agencji Leków (EMEA), wydał zbiór wskazówek interpretacyjnych zwanych „guidelines”, dotyczący pierwszego zastosowania w badaniu klinicznym produktów leczniczych o potencjalnym wysokim ryzyku związanym z ich użyciem. W wyniku przeprowadzenia szerokich konsultacji społecznych, zmianie uległ sam tytuł dokumentu na bardziej przyjazny dla uczestników badania. Poprzedni tytuł odnoszący się do ryzyka budził ogromny sprzeciw firm farmaceutycznych, prowadzących badania kliniczne i ostatecznie został uznany za nieadekwatny i zmieniony. Obecnie tytuł brzmi – „Guideline dotyczący strategii wykrywania i łagodzenia ryzyka związanego z pierwszym podaniem badanego produktu leczniczego”. Dokument wszedł w życie 1 września 2007 r. „Guideline” jest rodzajem wskazówek interpretacyjnych, formą prawa miękkiego, które nie ma formalnej mocy wiążącej na terenie RP, jednak jego zapisy brane są pod uwagę we wszystkich postępowaniach prowadzonych przez organy i instytucje UE, w tym również przy rozpatrywaniu spraw przez Europejski Trybunał Sprawiedliwości. Guideline ten precyzuje zapisy dyrektywy nr 2001/20/EC z dnia 4 kwietnia 2001r. w sprawie zbliżania przepisów ustawowych, wykonawczych i administracyjnych Państw Członkowskich, odnoszących się do wdrożenia zasady dobrej praktyki klinicznej w prowadzeniu badań klinicznych produktów leczniczych przeznaczonych do stosowania u ludzi. Niewątpliwie prace nad powstaniem tych wskazówek interpretacyjnych zostały przyśpieszone czy nawet zainicjowane w związku z zdarzeniami mającymi miejsce podczas pierwszej fazy badania klinicznego produktu TGN 1424 (preparat niemieckiej firmy TeGenero AG, który badany był przez CRO Parexel jako potencjalny lek przeciwzapalny, mogący znaleźć zastosowanie w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów, stwardnienia rozsianego czy białaczki), gdzie podczas badań na zwierzętach (małpach), podanie badanego produktu leczniczego nie wykazało szczególnych działań niepożądanych, natomiast pierwsze podanie leku zdrowym ochotnikom – w fazie pierwszej badania klinicznego, spowodowało potencjalnie śmiertelne uszkodzenia ich organów, u 6 z 8 uczestników zostało zaobserwowane dramatyczne pogorszenie zdrowia z objawami zagrażającymi ich życiu. Po tym wydarzeniu grupa etyków poddała analizie dokumentację przeprowadzonego badania i odkryła, iż w formularzu świadomej zgody pacjenta, informacje dotyczące ryzyka wzięcia udziału w badaniu klinicznym, nie były przedstawione w sposób adekwatny. Brytyjska Agencja po dokonaniu inspekcji badania zawiesiła możliwość rejestracji poddanego badaniu produktu leczniczego.
CHMP wskazało szereg kryteriów, które powinny być łącznie brane pod uwagę przy ocenie ryzyka, jakie może wystąpić przy zastosowaniu produktu leczniczego o takim ryzyku. Wskazano również zakres kryteriów, które sponsor powinien każdorazowo przeanalizować wypełniając wniosek o rozpoczęcie badania klinicznego. Guideline CHMP wprowadza czynniki, jakie należy przeanalizować podczas oceny stopnia ryzyka. Przypuszczenia co do możliwości wystąpienia ciężkiego działania niepożądanego przy pierwszym podaniu badanego produktu leczniczego ludziom są podstawą do zbadania czynników ryzyka. Przypuszczenia te mogą pochodzić ze szczególnej wiedzy czy też braku pewności dotyczącej analizy trzech płaszczyzn takich jak: sposób działania leku, uwarunkowania podmiotu badań (m.in. dystrybucja tkankowa, specyfika choroby, funkcje biologiczne badanego organizmu), relewantność badań ze zwierzętami w stosunku do badań z udziałem ludzi (porównanie farmakologicznych czy toksykologicznych parametrów występujących u danego, wybranego gatunku zwierząt). Jednak jeżeli brak jest odpowiedniego modelu zwierzęcego, badany produkt powinien zostać automatycznie uznany za lek o potencjalnie wysokim ryzyku. Ponadto przy dokonywaniu oceny stopnia ryzyka podania po raz pierwszy badanego produktu leczniczego, sponsor musi wziąć pod uwagę również tzw. niekliniczne wskaźniki, do których należy zaliczyć farmakodynamikę, farmakokinetykę, określenie relewantności modelu zwierzęcego, bezpieczeństwa farmakologicznego, toksykologii produktu, czy określenie początkowej dawki leku do zastosowania u ludzi. Badania farmakologiczne powinny dostarczyć informacji o badanym produkcie leczniczym, w tym o jego sposobie działania, natomiast dane farmakokinetyczne mają wskazać parametry jego absorpcji, dystrybucji, metabolizmu czy wydalania produktu. Natomiast co do relewantności danych uzyskanych podczas badań z produktem prowadzonych na zwierzętach, należy brać pod uwagę ilościowe jak i jakościowe różnice występujące pomiędzy organizmem zwierzęcym, a ludzkim. Ustalenie pierwszej dawki, jaka ma zostać podana ludziom w badaniu klinicznym, powinno nastąpić przy użyciu metody NOAEL, czyli tzw. poziom nie obserwowanych działań niepożądanych, określonych za pomocą nieklinicznych badań bezpieczeństwa produktu, ustalonych na podstawie analizy pochodzącej z badań najbardziej wrażliwych i odpowiednich gatunków zwierząt. Następnie dostosowuje się ją do allometrycznych wskaźników lub danych farmakokinetycznych badanego produktu. Określana w ten sposób dawka jest doprecyzowana tzw. wskaźnikami bezpieczeństwa, powstałymi na podstawie szczegółowych właściwości badanych cząsteczek produktu, jak również na bazie samego projektu badania klinicznego. Jednak w przypadku produktów leczniczych co do których istnieje podejrzenie o wystąpieniu ryzyka, oprócz wskazanej metodologii ustalania dawki leku, CHMP wskazuje jako konieczne podjęcie dodatkowych badań nad ustaleniem dawki, takich jak MABEL (minimalny poziom przewidywanego biologicznego efektu). Upraszczając, obliczanie MABEL polega na użyciu odpowiednich danych uzyskanych z badan in vivo i in vitro, pochodzących z danych farmakokinetycznych i farmakodynamicznych. Jednak, gdy stosowane metody obliczania pierwszej dawki mającej być stosowaną u ludzi prowadzą do uzyskania innych wyników (np. gdy na podstawie NOAEL i MABEL uzyskano inne wartości dawek), jako dawka do zastosowania w badaniu klinicznym pierwszej fazy, powinna zostać użyta dawka najniższa.
CHMP określiło również szczegółowe wymagania dotyczące protokołu badania klinicznego prowadzonego z takim produktem leczniczym. Protokół badania powinien szczegółowo opisywać strategię zarządzania ryzykiem, zawierającą plan monitorowania bezpieczeństwa stosowania takiego leku oraz sposobu postępowania w przypadku wystąpienia działań niepożądanych. Ponadto wybór uczestników badania klinicznego z produktem, który może podlegać ocenie stopnia ryzyka że może powinien zostać szczegółowo uzasadniony przez sponsora badania. W przypadku badań z tym produktem, uczestnicy badania nie mogą brać udziału w żadnym innym prowadzonym równolegle badaniu. Zgodnie z postanowieniami guideline’a kryteria wyłączenia powinny zostać jasno i wyraźnie określone, również dlatego, iż uczestnicy badania przy pierwszym podaniu u ludzi (tak jak inni pacjenci czy uczestnicy badań klinicznych pierwszej fazy) generalnie nie odnoszą w związku z uczestnictwem w nim korzyści terapeutycznych. CHMP zaleca również, aby badanie kliniczne z takim produktem było badaniem jednoośrodkowym, co ma niewątpliwie wpływ na bezpieczeństwo wszystkich uczestników i monitorowanie działań niepożądanych. Dopuszczono jednak, po przedstawieniu szczególnego uzasadnienia, prowadzenie takich badań jako wieloośrodkowych, jednak w tym przypadku zalecono wprowadzenie sprawnego systemu komunikacji pomiędzy ośrodkami.
Wartym podkreślenia jest, iż wskazówki CHMP dotyczą produktów leczniczych chemicznego i biologicznego pochodzenia, nie regulują natomiast pierwszego podania danego produktu u ludzi, jeśli produkt ten jest pochodzenia genowego czy jest produktem terapii komórkowej, gdyż badania z takimi produktami zostały określone w poszczególnych guideline’ach.
Czy Guideline CHMP zapewni całkowite bezpieczeństwo uczestników badań klinicznych prowadzonych z produktami o potencjalnie wysokim ryzyku, tego nie wiemy, na pewno jednak odmieni sam sposób prowadzenia tych badań
Katarzyna Bondaryk
Katarzyna Bondaryk - adwokat, kierujący praktyką prawa farmaceutycznego i biotechnologii w kancelarii Hogan & Hartson. Posiada kilkuletnie doświadczenie w doradztwie na rzecz klientów z sektora farmaceutycznego. W latach 2006-2008 była ekspertem Rządu RP w grupie roboczej Komisji Europejskiej oraz Europejskiej Agencji Leków ds. badań klinicznych, międzyrządowej grupie ds. innowacyjności WHO, grupach roboczych Forum farmaceutycznego ds. ustalania cen leków i refundacji, efektywności leków oraz innowacyjności. Koordynowała ze strony Polski międzynarodowy projekt dotyczący refundacji cen leków, jest również współautorem wytycznych do Dyrektywy 2001/20/EC, nowelizacji ustawy Prawo farmaceutyczne, ustawy o świadczeniach zdrowotnych finansowanych ze środków publicznych oraz ustawy o zawodach lekarza i lekarza dentysty. Obecnie przygotowuje rozprawę doktorską nt. reklamy produktów leczniczych.
KOMENTARZE