Białko supresorowe p53, określane jako „strażnik genomu”, jest jedną z ważniejszych cząsteczek przeciwdziałających transformacji nowotworowej. W odpowiedzi na różnego rodzaju stresy, ten czynnik transkrypcyjny, prowadzi do zatrzymania cyklu komórkowego, apoptozy bądź starzenia się komórek. Z tych względów komórki nowotworowe wykształciły szeroki wachlarz mechanizmów upośledzających funkcjonowanie p53, głównie na drodze mutacji i delecji. Wykazując tak silną aktywność antyproliferacyjną i proapoptotyczną, p53 może prowadzić do uszkodzenia komórek prawidłowych. Dlatego też niezbędna jest ścisła kontrola jego poziomu w komórce. Kluczową rolę odgrywa tutaj białko MDM2 (murine double minute 2), będące negatywnym regulatorem p53 oraz podstawowym czynnikiem hamującym funkcjonowanie p53.

Jakkolwiek do tej pory przeciwnowotworowe strategie terapeutyczny opierały się głównie na cytotoksycznej chemioterapii, alternatywą okazać się może zastosowanie małocząsteczkowych inhibitorów oddziaływania p53-MDM2. Ostatnimi laty odkryto wiele tego rodzaju związków a wśród nich wysoce selektywne nutliny, które oddziałują z kieszenią wiązania p53 w białku MDM2. Konsekwencją zablokowania MDM2 jest ponowna aktywacja p53.

Zarówno badania in vitro jak i in vivo prowadzone z użyciem nutlin, potwierdzają ich przydatność w terapii nowotworów wykazujących ekspresję dzikiego typu białka p53. Niezbędne są jednak serie badań klinicznych, które zweryfikują rzeczywistą skuteczność inhibitorów MDM2 i będą mogły udowodnić ich wyższość nad standardową terapią.

Źródło: TRENDS in Molecular Medicine Vol.13 No.1