Nanocząsteczki zostały odkryte około 35 lat temu i są wykorzystywane do przenoszenia szczepionek oraz do chemioterapii ( z różnym skutkiem). Związki zaliczane do nanocząsteczek to: dendrymery, fulereny, kropki kwantowe, liposomy, nanorurki węglowe.

Superrozgałęzione polimery

W latach 80. Don Tomalia zsyntetyzował nowy typ rozgałęzionego polimeru, o strukturze trójwymiarowej i kształcie zbliżonym do kuli, który nazwał dendrymer. Obecnie jest znanych około 100 rodzin dendrymerów z niepowtarzalnymi właściwościami fizycznymi i chemicznymi. Każda z klas dendrymerów posiada na swojej powierzchni wiele grup funkcyjnych, do których przyłączają się cząsteczki leku.

Przynajmniej dwa podstawowe produkty dendrymeru są dostępne na rynku. Należy do nich in vitro diagnostyczny zestaw opracowany przez Dade’a Behringa i kolejny wprowadzony przez Qiagena jako wektor dla transfekcji DNA stosowany w inżynierii genetycznej. Jak na chwilę obecną, nie udało się wprowadzić na rynek farmaceutyczny bezpiecznego leku opracowanego na bazie dendrymerów. Wielkim wyzwaniem jest dostateczne poznanie tych związków, w takim stopniu, aby przejść do kolejnego etapu badań…i określić zarówno bezpieczeństwo jaki i efekty uboczne ze strony dendrymerów, po to, aby zacząć dyskutować o próbach klinicznych na osobach chorych – wypowiedź Don Tomali.

Co powoduje takie zainteresowanie tymi związkami? Niewątpliwie odpowiedzią jest ich wyjątkowa struktura, która czyni te związki nowym produktem wykorzystywanym w medycynie, naukach biomedycznych, w nanotechnologii i procesach przemysłowych. Posiadają strukturę rozgałęzionej cząsteczki. W centralnej części obecny jest rdzeń, od którego promieniście odchodzą dendrony (ramiona), które zakończone są grupami funkcyjnymi. Zwielokrotnienie ilości grup funkcyjnych całkowicie zmienia właściwości fizyczne i chemiczne polimeru. Rozgałęziona struktura przypominająca wyglądem gałęzie drzew (stąd nazwa z grec.dendron-drzewo) świadczy o obecności w ich cząsteczkach wolnych przestrzeni, które są wykorzystywane jako miejsca transportujące lek. Kulista, makromolekularna struktura dendrymeru zbliżona jest wielkością do albuminy i hemoglobiny, ale mniejsza od przeciwciał klasy IgM.

Transportery leków przeciwnowotworowych

Wyzwanie dla dzisiejszego przemysłu farmaceutycznego to udoskonalenie leków, w taki sposób, aby eliminowały komórki rakowe przy jednoczesnym jak najmniejszym uszkodzeniu zdrowych komórek gospodarza. W tym celu bada się różnorodne nośniki, które stanowią pewnego rodzaju opakowanie dla leku. Dzięki nim lek zostaje odizolowany od środowiska zewnętrznego, chroniony jest przed inaktywacją oraz spowolniony jest proces jego uwalniania, przez co zmniejsza się jego toksyczność.

Unikatowa struktura dendrymerów sprawia, że te związki mają predyspozycje, aby stać się doskonałym nośnikiem leku. Świadczy o tym dobrze poznana trójwymiarowa struktura, dostępność wielu grup funkcyjnych, podobieństwo do białek, których jedną z funkcji jest transport leków. Małe molekuły wykazujące aktywność farmakologiczną mogą być przyłączane do grup powierzchniowych polimeru, albo zamykane w wolnych przestrzeniach dendrymeru. Przyłączenie leku odbywa się na dwa sposoby: poprzez enkapsulację molekuł w jamach polimeru lub przez interakcję z lekiem na terminalnych grupach funkcyjnych w wyniku oddziaływań elektrostatycznych bądź poprzez wiązania kowalencyjne. Dendrymer PAMAM (poliamidoaminowy) jest najbardziej odpowiednim związkiem, w którego wnętrzu można przetransportować leki przeciwnowotworowe. Do tych leków m.in. należą: cisplatyna, doksorubicyna, adriamycyna, metotreksat, 5-fluorouracyl. Takie koniugaty amidowe (PAMAM – amid – DOX) redukują cytotoksyczność doksorubicyny o 80-98% i lek jest pomyślnie przyjmowany przez kilka linii komórek rakowych. Dendrymer PAMAM generacji 4 wykazuje najwyższą efektywność enkapsulacji adriamycyny i metotreksatu. Leki przeciwzapalne (ibuprofen i ketoprofen) również są transportowane do środowiska komórek rakowych przez dendrymery PAMAM. 78 cząsteczek ibuprofenu za pośrednictwem polimeru trafia do nabłonkowego raka płuc.

PEG dendrymery są nietoksyczne, wykazują specyficzność tkankową i są nierozpoznawane przez system odpornościowy. Lek zamknięty we wnętrzu dendrymeru zostaje uwolniony do komórek rakowych pod wpływem endocytozy makromolekuł lub kwaśnego pH środowiska komórek nowotworowych.

Rys. Enkapsulacja leku przez dendrymer zakończony grupami funkcyjnymi na terminalnych końcach polimerów. Źródło: Klajnert B and Bryszewska M, 2001, Acta Bio Polonica 48:199-208. Rozpuszczalność dendrymerów PEG zależy od długości różnorodnych łańcuchów. Wraz ze zwiększającą się długością łańcuchów polimeru wzrasta wydajność procesu enkapsulacji, dotyczy to takich leków jak doksorubicyna i metotreksat.

Do tej pory udało się zbadać tylko kilka leków (4-5) transportowanych przez dendrymery. Pozostało jeszcze wiele do zrobienia, począwszy od syntezy, interakcji z komórkami docelowymi, a skończywszy na procesie uwalniania leków. Ważne jest również zbadanie roli tych nanomolekuł w terapii genowej i fotodynamicznej. W Katedrze Biofizyki Ogólnej Uniwersytetu Łódzkiego trwają badania dotyczące dendrymerów, ich zastosowań jako nośników leków przeciwnowotworowych, związków niszczących agregaty białkowe w chorobie Alzheimera i chorobach prionowych oraz oceny ich toksyczności.

Oprac. Małgorzata Bernat

Bibliografia:

1. NCL News (Nanotechnology Characterization Laboratory)“NCL Facilitates Product Development”. (2007), vol.1. (1-6).
2. Mukesh C Gohel, Parikh .R.K „Dendrimer : An Overview”. Pharmainfo.net (2009), vol.7;3.
3. Sękowski Sz., Miłowska K., Gabryelak “Dendrymery w naukach biomedycznych i nanotechnologii”. Postepy Hig Med Dosw. (online). (2008); 62: 725-733, e-ISSN 1732-2693.
4. Benjamin P. Sopczynski “A New Anti-Tumor Drug Delivery System: Dendrimers”. MMG 445 Basic Biotechnology eJournal (2008); vol.2; (87-92).
5. Klajnert B, Bryszewska M “Dendrimers: properties and applications”. ABP (2001) 48:199–208. PMID: 11440170.