Uważa się, że protofibryle są najbardziej toksyczną formą Aβ, które przyczyniają się do uszkodzenia mózgu występującego w chorobie Alzheimera, odgrywając istotną rolę w spadku funkcji poznawczych w tej postępującej, wyniszczającej chorobie. Mogą powodować uszkodzenie neuronów i synaps w mózgu, co z kolei może negatywnie wpływać na funkcje poznawcze za pośrednictwem wielu mechanizmów. Opisano, że mechanizm, w wyniku którego dochodzi do takich uszkodzeń, polega nie tylko na zwiększeniu rozwoju nierozpuszczalnych blaszek Aβ, ale także większym bezpośrednim uszkodzeniu sygnalizacji między neuronamii a innymi komórkami. Uważa się, że redukcja  protofibryli może zmniejszać uszkodzenia neuronów w mózgu i obniżenie dysfunkcji poznawczych, potencjalnie zapobiegając postępowi AD.

Stan wyjściowy pacjentów i aktualna praktyka kliniczna

W lipcu 2023 r. lekanemab został dopuszczony do obrotu w Stanach Zjednoczonych w ramach procedury standardowej, w leczeniu wczesnej postaci choroby Alzheimera. Opisywane badanie retrospektywne przeprowadzono celem oceny terapii lekanemabem w warunkach realnej praktyki klinicznej w 15 ośrodkach medycznych w Stanach Zjednoczonych, a ostateczny raport ma zostać opublikowany pod koniec trzeciego kwartału roku obrotowego firmy Eisai, kończącego się 31 marca 2026 r. Prezentacja stanowi raport pośredni na dzień 1 lipca 2025 r. W analizie tej zebrano informacje od 178 osób cierpiących na wczesną postać choroby Alzheimera, z dziewięciu ośrodków medycznych w USA, stosując standardowy formularz opisu przypadku. Stan wyjściowy pacjentów był następujący: 57,6% cierpiało na łagodne zaburzenia poznawcze (MCI) spowodowane chorobą Alzheimera, a 42,4% na łagodną postać choroby Alzheimera. Średni wiek pacjentów to 74,2 (±6,6) lat, a stosunek mężczyzn do kobiet wynosił 44,6 do 55,4. 

Średni czas leczenia lekanemabem wyniósł 375,4 dnia (± 182,8 dnia). Średni czas od rozpoznania choroby do pierwszego podania leku wyniósł 224,2 dnia (± 295,4 dnia), a średnia liczba podań lekanemabu to 24,8 (± 11,5). W momencie raportowania leczenie lekanemabem kontynuowało 87,4% pacjentów (152 pacjentów). Działania niepożądane, które prowadziły do przerwania leczenia, obejmowały ARIA-E (ARIA-obrzęk/wysięk) u dwóch pacjentów (1,1%), ARIA-H (ARIA-mikrokrwotoki mózgowe, krwotok mózgowy i powierzchowne złogi hemosyderyny) u dwóch pacjentów (1,1%) oraz współwystępujące ARIA-E i ARIA-H u jednego pacjenta (0,6%). Troje pacjentów (1,7%) przerwało leczenie z powodu zdarzeń niepożądanych innych niż ARIA. Dodatkowo 11 pacjentów (6,3%) zgłosiło, że przerwało leczenie z przyczyn osobistych bądź też zgodnie z zaleceniem lekarza lub własną decyzją. W opisywanym badaniu 83,6% pacjentów pozostało w tym samym stadium klinicznym lub też nastąpiła u nich poprawa z łagodnej demencji do MCI (stan stabilny: 76,9%, poprawa: 6,7%). Ponadto w momencie ogłoszenia danych pośrednich 86,7% pacjentów, którzy w ciągu 18 miesięcy otrzymali co najmniej 40 dawek, pozostawało w stanie stabilnym lub wykazywało poprawę kliniczną (stan stabilny: 66,7%, poprawa: 20,0%). W grupie 178 pacjentów ARIA zaobserwowano u 23 (12,9%). U 14 (7,9%) odnotowano ARIA-E, z czego 12 (6,7%) było bezobjawowych. ARIA-H wystąpiła u 11 pacjentów (6,2%), u wszystkich bezobjawowo. Reakcje związane z infuzją wystąpiły u czworga pacjentów (2,2%). Ponadto nie zgłoszono żadnych poważnych przypadków krwawienia ani zgonów.

Wpływ statusu APOE4

Na 178 pacjentów biorących udział w badaniu 12 zostało wykluczonych z powodu nieznanego statusu. Spośród pozostałych 166 pacjentów 30 (18,1%) było homozygotami APOE ε4, 84 (49,4%) heterozygotami, a 54 (32,5%) nie było nosicielami genu dla apolipoproteiny E ε4 (ApoE ε4). Zasadniczo uznaje się, że odsetek homozygot wśród osób z chorobą Alzheimera wynosi co najmniej 15%. Częstość występowania ARIA wyniosła, odpowiednio, 20%, 9,8% i 14,8% u nosicieli homozygotycznych, nosicieli heterozygotycznych i osób niebędących nosicielami (odpowiednio 45%, 19% i 13% w 18-miesięcznym badaniu podstawowym Clarity AD fazy III). Częstość występowania ARIA-E i ARIA-H wyniosła, odpowiednio, 13,3% i 10% (32,6% i 39% w badaniu Clarity AD w kohorcie homozygot), co mieści się w zakresie dopuszczonym przez FDA. Większość przypadków ARIA była bezobjawowa. Częstość występowania zdarzeń niepożądanych prowadzących do przerwania leczenia wyniosła 16,7% u homozygot, 2,4% u heterozygot i 5,6% u osób niebędących nosicielami. U 73,3% pacjentów homozygotycznych stan kliniczny pozostał stabilny lub uległ poprawie (stabilny: 66,6%, poprawa: 6,7%), 88% pacjentów heterozygotycznych pozostało w stanie stabilnym lub wykazało poprawę (stabilny: 83%, poprawa: 4,9%), a u 85,2% pacjentów niebędących nosicielami stan pozostał stabilny lub nastąpiła poprawa (stabilny: 75,9%, poprawa: 9,3%).

Wykorzystanie biomarkerów z krwi (BBM)

W chorobie Alzheimera biomarkery BBM (z ang. Blood-Based Biomarkers) opracowuje się do identyfikacji zmian patologicznych Aβ w mózgu, z myślą o ich zastosowaniu w badaniach przesiewowych (triage) i rozpoznaniu potwierdzającym. Na 178 uczestników badania rozpoznanie z wykorzystaniem BBM przeprowadzono u 49 pacjentów (27,5%). W niektórych przypadkach (11 pacjentów, 6,1%) zastosowano je również do diagnostyki potwierdzającej. Dane zebrane z praktyki klinicznej wykazały, że liczba badań podwajała się co 4-8 miesięcy, przy czym najszybciej rosła liczba BBM z wykorzystaniem biomarkera p-tau217.

Satysfakcja z leczenia lekanemabem

Zaprezentowano wyniki ankiety dotyczącej satysfakcji lekarzy, pacjentów i opiekunów z terapii lekanemabem. Badanie ankietowe zostało przeprowadzone w oparciu o kwestionariusze i wywiady z dziewięcioma amerykańskimi lekarzami i oceniało leczenie z wielu perspektyw, w tym jego skuteczność, bezpieczeństwo i wpływ na jakość życia (QOL). W ocenie lekarzy średni poziom zadowolenia ze skuteczności i bezpieczeństwa leczenia (w skali oceny do 10 pkt) wyniósł 8,7. Kryteria oceny obejmowały: funkcje poznawcze (8,1), codzienne funkcjonowanie (8,1), objawy behawioralne/neuropsychiatryczne (7,9) oraz QOL (8). Poziom zadowolenia pacjentów oceniany przez lekarzy wyniósł 8,8, a poziom satysfakcji opiekunów – 8,2. Wyniki te wskazują na pozytywną ocenę skuteczności i bezpieczeństwa lekanemabu w realnej praktyce klinicznej oraz potwierdzają jego wartość terapeutyczną.

Ograniczenia analizy pośredniej

Przeprowadzane w warunkach rzeczywistych badania retrospektywne mogą być bardzo cenne, dostarczając dodatkowych informacji uzupełniających dane z badań klinicznych. Należy jednak pamiętać o szeregu ograniczeń, które się z nimi wiążą, 

* możliwości wystąpienia błędów systematycznych,

* problemach z kompletnością i spójnością danych (ponieważ dane zbierają różne profile pacjentów w niezależnych ośrodkach, mogą one być gromadzone w sposób niespójny; niespójność danych eliminuje się, zapewniając ośrodkom dostęp do standardowych elektronicznych formularzy opisu przypadków),

* braku grupy kontrolnej (interpretacja danych może być ograniczona, ponieważ w badaniach prowadzonych w warunkach rzeczywistych nie wykorzystuje się grup kontrolnych, które otrzymują placebo),

* czynnikach zakłócających (nie ma możliwości kontrolowania czynników zakłócających, co może mieć wpływ na związek między ekspozycją na produkt a wynikiem leczenia).

Eisai kieruje pracami nad rozwojem lekanemabu oraz procesem składania wniosków o jego dopuszczenie na całym świecie, przy czym obie firmy, tj. Eisai i Biogen, wspólnie wprowadzają produkt na rynek. Eisai ma ostateczne prawo podejmowania decyzji.