Wirus HIV (ang. Human immunodeficiency virus), zaliczany do grupy retrowirusów, jest od wielu lat głównym obiektem zainteresowań naukowców. Opracowanie skutecznej szczepionki do dziś napotyka liczne trudności.
W pracy opublikowanej w 2015 roku w czasopiśmie „BioMed Research International”, Huan Liu i jego współpracownicy podsumowują dotychczasowy przebieg badań nad szczepionką przeciw HIV. Zwracają jednocześnie uwagę na nowe możliwości badaczy w kontekście kontynuacji eksperymentów.
Pierwszy kierunek badań miał na celu indukcję przeciwciał neutralizujących cząstki wirusa i skupiał się wokół zaprojektowania mimetyków epitopu białka gp120 z białek otoczki wirusowej, jak również z syntetycznych peptydów. Głównym problemem związanym z tym podejściem terapeutycznym jest zróżnicowanie białka gp120, a dokładniej wysoki stopień glikozylacji i rozległe zmiany konformacyjne epitopu tego białka po związaniu z receptorem CD4 na powierzchni limfocytów T.
Drugie z podejść związane było z zastosowaniem wektora (np. osłabionego adenowirusa) kodującego białka wirusa HIV1 - Gag, Pol i Nef - w celu stymulacji swoistej odporności komórkowej. Badania kliniczne nad tą szczepionką zostały przerwane w 2007 roku, ponieważ silna reakcja układu odpornościowego była wywołana jedynie w przypadku modeli zwierzęcych. U ludzi, szczepionka nie tylko nie stanowiła ochrony, ale u niektórych badanych wiązała się również ze zwiększeniem ryzyka infekcji.
Trzeci pomysł pokonania wirusa HIV to kombinacja doświadczeń wykorzystywanych bez powodzenia w poprzednich podejściach, mająca na celu indukcję zarówno humoralnej, jak i komórkowej odpowiedzi immunologicznej. Wyniki badań klinicznych III fazy nad „łączoną” szczepionką, pod nazwą handlową Alvac/AIDSVAX, wykazały jednak jej słabą skuteczność.
Huan Liu zwraca uwagę na istotność domeny RBD (ang. receptor binding domain) białka gp120. Fragment odpowiedzialny za wiązanie gp120 do receptora CD4 na powierzchni limfocytu T (CD4bs, ang. CD4 binding site) stanowi potencjalny cel molekularny dla przyszłych szczepionek. Innym rozwiązaniem wydaje się być wykorzystanie domeny białka gp120, której zadaniem jest interakcja z koreceptorami CXCR4 i CCR5. Wiązanie z wymienionymi koreceptorami jest kluczowe dla połączenia gp120 z CD4 limfocytu, a następnie dla wniknięcia cząstek wirusa.
W ostatnim czasie zidentyfikowano wiele przeciwciał skierowanych przeciwko domenom wiążącym CD4 i koreceptory znajdującym się na białku gp120 (rys. poniżej). Problemy, jakie mogą pojawić się w opracowaniu skutecznej szczepionki wciąż jednak występują. Wśród nich można wymienić przejściową jedynie ekspozycję określonych epitopów gp120 indukowanych pojawieniem się CD4 (CD4i, ang. CD4-induced), jak również obecność immunodominujących epitopów tego białka (tzw. determinant immunodominujących), które nie mają związku z neutralizacją cząstek wirusa. Konstrukcję szczepionki zawierającej natywny epitop CD4i lub/i CD4bs może komplikować także fakt, że fragmenty te zbudowane są z dużej liczby aminokwasów rozprzestrzeniających się niemal w całym obrębie cząsteczki gp120.
Huan Liu i jego koledzy sugerują stworzenie immunogenu zawierającego nieciągłe sekwencje epitopów CD4bs lub/i CD4i tak, aby zachować ich naturalną strukturę - strukturę trimeru. Naukowcy wskazują również na konieczność redukcji immunogenności epitopów, które prowadzą do stymulacji przeciwciał nie-neutralizujących, np. poprzez indukowanie zmian konformacyjnych na skutek mutacji. Uzasadnione wydaje się być ponadto zastosowanie kombinacji przeciwciał specyficznych w stosunku do odrębnych miejsc białka gp120.
KOMENTARZE