Mechanizmy niegenetyczne

Niewiele wiadomo na temat mechanizmów niegenetycznych, które umożliwiają przetrwanie nowotworom. Czym właściwie są mechanizmy niegenetyczne? Możemy zaliczyć do nich zmiany w kompleksie DNA oraz białku zwanym chromatyną. Co ciekawe, większość przeprowadzonych badań koncentrowała się na mechanizmach genetycznych jako głównym źródle oporności nowotworów. W celu lepszego zrozumienia patogenezy nowotworów opracowano system Watermelon – bibliotekę lentiwirusową, umożliwiającą śledzenie proliferacji komórek. System Watermelon pozwolił na identyfikację linii komórkowych ulegających nadmiernym podziałom po zastosowaniu chemioterapii. Metoda oparta jest na mapowaniu specyficznego miejsca DNA i pozwala na wygenerowanie ok. 10 tys. komórek, które następnie są traktowane osimertinibem przez 14 dni. Badania z wykorzystaniem linii komórkowych wykazały, że po podaniu leku komórki szybko odzyskały wrażliwość. Potwierdza to fakt, że oporność na lek wynika z odwracalnego, a nie genetycznego mechanizmu mutacyjnego.

Plastyczność fenotypowa nowotworów

Genetycznie identyczne komórki mogą manifestować różne fenotypy, co przyczynia się do występowania oporności na leczenie. Duże podobieństwo w niedrobnokomórkowym raku płuca (NSCLC), gruczolaku przewodowym trzustki (PDAC), czerniaku i raku piersi wskazuje na istotną rolę zmian fenotypowych w powstawaniu przerzutów. Ostatnio przeprowadzone fenotypowanie pojedynczych komórek wykazało, że niektórzy pacjenci mają tendencję do odzyskiwania wrażliwości na cytostatyk po uprzednim jego odstawieniu. Zjawisko to nie jest powodowane zmianami mutacyjnymi, co podkreśla jego niegenetyczny charakter. Badania naukowe dają podstawy do twierdzenia, iż oporność na leki jest cechą odwracalną, którą komórki nowotworowe mogą przejściowo przyjąć. W związku z tym leczenie przerywane może okazać się bardziej efektywne niż ciągłe. Obiecującym podejściem wydaje się także terapia skojarzona, której skuteczność potwierdzają badania kliniczne. Efekty jej stosowania zauważono m.in. w leczeniu raka prostaty. Wykorzystanie różnych metod leczenia jednocześnie pozwala na wyeliminowanie heterogeniczności genetycznej komórek, co znacznie ogranicza powstawanie oporności na leki. Plastyczność fenotypowa może służyć jako strategia zabezpieczająca komórki nowotworowe przed śmiercią. U podstaw tej zmienności leżą trzy kluczowe mechanizmy: zmienność między komórkami, indukowane lekami przeprogramowanie komórek oraz dynamika konformacji białka PAGE4, która może prowadzić do powstawania nowej subpopulacji komórek. Odpowiednie modulowanie plastyczności komórek nowotworowych może zwiększyć skuteczność leczenia.

Jak sobie radzić z opornością na leki?

Oporność na terapie przeciwnowotworowe stanowi obecnie poważny problem. Dlatego podejmowane są znaczne wysiłki w celu stworzenia lepszych strategii terapeutycznych. Dowodem na to jest opracowany niedawno inhibitor EGFR drugiej generacji stosowany w leczeniu NSCLC, który w dużej mierze likwiduje zjawisko oporności komórek nowotworowych. Zidentyfikowanie jej mechanizmów pozwoliło wysnuć wniosek, iż głównym ograniczeniem terapii celowanych jest niezdolność do całkowitego zablokowania interesującego nas szlaku metabolicznego. Dlatego coraz częściej sięga się po terapie skojarzone o szerszym spektrum działania, które próbuje się już stosować w czerniaku czy raku piersi. Jednak mimo skuteczności leczenia skojarzonego, niezbędne jest wykrywanie pojawiających się mechanizmów oporności, ponieważ w niektórych przypadkach obserwuje się niewrażliwość nawet na ten rodzaj terapii. Do tej pory lekarze mogli jedynie czekać, aż rozwinie się oporność na leki, aby móc podjąć właściwe kroki. Zastosowanie odpowiednich metod, m.in. z wykorzystaniem sekwencjonowania DNA, pozwala tego uniknąć.