Acydepsypeptydy ADEP zabijają bakterie poprzez wiązanie z białkami w komórce bakteryjnej, które działają jako „komórkowy  śmietnik”. Te struktury w kształcie „beczki” zwane ClpP pełnią rolę niszczarek nieprawidłowo uformowanych, uszkodzonych lub zniszczonych białek. ADEP po związaniu z ClpP upośledzają selektywność tych struktur w usuwaniu nieprawidłowych białek. W efekcie z komórki usuwane są zarówno „śmieci”, jak i  zdrowe komórki. Wówczas dla bakterii ścieżka usuwania ClpP staje się zabójcza.

ADEP zostały odkryte jako naturalnie występujące związki. Niektóre bakterie produkują je jako ochronę chemiczną. O acyldepsypeptydach pisaliśmy już na portalu w listopadzie. Wówczas naukowcy z Bostonu udowodnili ich skuteczność w leczeniu opornych zakażeń Staphylococcus aureus. Śledzimy więc dalsze postępy nauki w tej dziedzinie. Badacze próbowali opracować syntetyczne analogi ADEP w nadziei otrzymania silnie działających leków. Udało się to osiągnąć zespołowi profesora Jasona Sello z Brown University and the Massachusetts Institute of Technology. Przede wszystkim, poprzez modyfikacje chemiczne, usztywniono strukturę naturalnie występującej cząsteczki ADEP.  „Często używamy porównania do „zamka i klucza”, aby opisać sposób w jaki mała cząstka wiąże się z białkiem. Dużo łatwiej jest dopasować sztywny klucz do zamka, niż elastyczny. Analogicznie, sztywna molekuła często wiąże się mocniej z białkiem” tłumaczy profesor Sello.

Zespół profesora Sello zsyntetyzował kilka nowych cząsteczek ADEP. Zamienili oni niektóre aminokwasy w naturalnie występującej cząsteczce ADEP na takie, które mogą zwiększyć sztywność cząsteczki. Naukowcy następnie sprawdzili zdolność wiązania się nowych cząsteczek z ClpP. Eksperymenty in vitro pokazały, że siła wiązania syntetycznych analogów jest siedem razy większa niż naturalnych ADEP. Dodatkowo efekt ten jest osiągany już przy niewielkich stężeniach. Co więcej, test toksyczności na komórki bakteryjne wykazał, że nowe ADEP mają dużo większy potencjał. Niemal 32 razy silniej działają na Staphylococcus aureus, 600 razy silniej na Enterococcus faecalis i 1200 razy silniej na Streptococcus pneumonie.

„Odkryliśmy, że najsilniej działający analog ADEP wiąże się siedem razy silniej z ClpP niż związek wyjściowy i dodatkowo działa 1200 razy silniej przeciwbakteryjnie” mówi Sello. „Jesteśmy przekonani, że wzrost siły wiązanie wynika z faktu, że usztywniona struktura ADEP łączy się silniej z Clp, a takie kompleksy mają zwiększoną zdolność do przejścia przez błonę komórkową.”

Zespół naukowców zachęcony wynikami pracuje dalej, aby rozwinąć nową generację leków przeciwbakteryjnych ADEP. Kolejny krok, to eksperymenty, które pokażą jak badane związki działają in vivo na myszach.