Biotechnologia.pl
łączymy wszystkie strony biobiznesu
Suplementacja nukleotydów w budowaniu odporności i regeneracji organizmu
Suplementacja nukleotydów w budowaniu odporności i regeneracji organizmu
Rola DNA i RNA jako nośników informacji genetycznej jest powszechnie znana. Wspomniane kwasy nukleinowe zbudowane są z „cegiełek“, zwanych nukleotydami i to właśnie z funkcją tworzenia DNA i RNA są najczęściej kojarzone. Badania prowadzone na przestrzeni ostatnich lat wykazały jednak, że te same nukleotydy dostarczane organizmowi w postaci suplementu (tzw. dietetyczne nukleotydy – dNT), pełnią niezwykle korzystne dla organizmu funkcje. Wspomagają między innymi efektywną produkcję nowych komórek, która niezbędna jest np. w czasie narażenia na stres, niedożywienia, toczącej się infekcji lub innej choroby.

 

Czym są nukleotydy?

W rzeczywistości każda komórka naszego ciała posiada ich w liczbie ponad miliarda. Nukleotydy zbudowane są z reszty cukrowej – pentozy (w DNA jest to deoksyryboza, zaś w RNA – ryboza), co najmniej jednej reszty fosforanowej i zasad azotowej: purynowej, pirymidynowej lub flawinowej (niewystępującej w kwasach nukleinowych). W kwasach nukleinowych, poza nukleotydami z pięcioma podstawowymi zasadami heterocyklicznymi kwasów nukleinowych (A – adenina, C – cytozyna, G –guanina, T– tymina, U – uracyl), występują także (szczególnie często w tRNA) nukleotydy zawierające modyfikowane nukleozydy, np. pseudourydyna lub inozyna. O DNA powszechnie wiadomo, że zawiera cały kod genetyczny, programujący budowę i funkcjonowanie każdej komórki organizmu. Jest to cząsteczka zbudowana z dwóch nici, które utrzymywane są ze sobą za pomocą słabych wiązań określonych nukleotydów. Cząsteczka RNA posiada zaś strukturę jednoniciową, biorącą aktywny udział w biosyntezie białek.

Prócz swej fukcji budulcowej nukleotydy odgrywają też znaczącą rolę w biochemicznej maszynerii komórki, w jej metabolizmie i przekazywaniu sygnałów:

  • ATP (adenozynotrójfosforan) i GTP (guanozynotrójfosforan) stanowią główne źródło energii niezbędnej w wielu reakcjach chemicznych zachodzących w komórkach,
  • cAMP (cykliczny adenozynomonofosforan) i cGMP (cykliczny guanozynomonofosforan) uczestniczą w szlakach sygnałowych i stanowią kofaktory enzymów (np. NAD+, FMN, FAD oraz koenzymu A).

 

Zawartość nukleotydów w organizmie

Dorosły człowiek przyjmuje w pożywieniu średnio 1,5-2,5 g dNT dziennie, co stanowi znacznie większą ilość aniżeli całkowita, spożyta zawartość witamin. Dostateczna ilość nukleotydów ma szczególne znaczenie w żywieniu niemowląt i dzieci, ponieważ stanowią one kluczowy składnik w dojrzewaniu i prawidłowym funkcjonowaniu przewodu pokarmowego. Nukleotydy pełnią też ważną rolę w tworzeniu się prawidłowej mikrobioty organizmu i powstrzymaniu mikroorganizmów chorobotwórczych. Związki te znajdują się między innymi w mleku matki, gdzie odpowiadają za budowę systemu odpornościowego dziecka. Mleko krowie zawiera ich prawie pięć razy mniej. To właśnie jeden z powodów, dla którego dzieci karmione piersią wykazują większą odporność i rzadziej chorują niż ich rówieśnicy wychowani na mleku krowim. Produkcja nukleotydów w organizmie zdrowego człowieka przebiega bezpośrednio z pożywienia, a ich bogatym źródłem są np. kawior, owoce morza, soja, fasola oraz wołowina.  

 

Co daje suplementacja nukleotydami?

Pełnowartościowa, dobrze zbilansowana dieta jest jednym z podstawowych warunków prawidłowego rozwoju organizmu. Jej głównym celem jest zapewnienie wszystkich funkcji fizjologicznych człowieka, łącznie z funkcjami odpornościowymi. Prawidłowa dieta powinna charakteryzować się odpowiednimi proporcjami i ilościami związków o małej masie cząsteczkowej (pierwiastki śladowe, minerały, witaminy i inne) oraz substancji o wysokiej masie cząsteczkowej (węglowodany, tłuszcze i białka). Jest to szczególnie ważne podczas wzrostu organizmu i jego starzenia się, przy zwiększonym wysiłku fizycznym, infekcjach i rekonwalescencji. Dla prawidłowego funkcjonowania i rozwoju systemu immunologicznego, przy wspomnianych sytuacjach, kluczowe jest zapewnienie większej ilości niektórych substancji, które w normalnej diecie są dostępne w wystarczającej ilości.

Liczne dowody wskazują, że organizm często nie jest w stanie zsyntetyzować wystarczająco dużo DNA i RNA w celu ochrony, naprawy i regeneracji komórek do ich optymalnego funkcjonowania. Jest to szczególnie istotne w przypadku komórek o wysokiej produktywności, np. tych, które tworzą podszewkę jelita, która może w pełni zastępować się co tydzień. Innym przykładem mogą być także dynamiczne populacje komórek w układzie odpornościowym. Popyt na „produkcję" może znacząco przekroczyć „podaż" w warunkach stresu, w których zapotrzebowanie na większą aktywność i funkcjonowanie komórek staje się wysokie. Wśród tych składników szczególne znaczenie mają nukleotydy dietetyczne, na które zapotrzebowanie w warunkach obciążenia i rekonwalescencji zwiększa się do tego stopnia, iż stają się niezbędne. Nukleotydy zapewniają przede wszystkim stały dopływ składników odżywczych do komórek. Dzieje się to z pominięciem energochłonnego procesu ich pozyskiwania z pokarmu. Dzięki temu bieżące potrzeby organizmu związane z odbudową i regeneracją zaspokajane są natychmiast a organizm pobiera tyle środków odżywczych, ile jest mu w danej chwili potrzebne. Ewentualny nadmiar nie obciąża go i jest usuwany.

Znaczna ilość badań naukowych wykazała, że nukleotydy dietetyczne (w żywieniu), w różnych zestawieniach z innymi składnikami, np. aminokwasami, kwasami tłuszczowymi, betaglukanami, witaminami, uważane są za podstawowy składnik regulacji układu odpornościowego za pomocą dodatku do pożywienia. Ze względu na ich częściowe rozszczepienie w przewodzie pokarmowym są one bardzo szybko wchłaniane i istotnie wspierają naprawę różnych tkanek organizmu. Wykazano, że brak dietetycznych nukleotydów w organizmie człowieka może prowadzić nawet do objawów niedożywienia, co opisano pod nazwą NAIDS (Nutritionally Acquire Dysfunction Syndromes – syndrom nabytej dysfunkcji żywieniowej).

 

Klucz do utrzymania prawidłowych funkcji fizjologicznych

Jak wspomniano we wstępie artykułu, nukleotydy stanowią podstawowy budulec kwasów nukleinowych, a jako monofosforany, dwufosforany i trójfosforany uczestniczą praktycznie we wszystkich funkcjach metabolicznych. Stanowią integralną część białkowego, węglowodanowego i lipidowego metabolizmu oraz metabolizmu kwasów nukleinowych. Jako nukleozydy stanowią także istotny element koenzymów. Funkcjonują w metabolizmie energetycznym jako donory fosforanowe, są niezbędne jako mediatory w agregacji płytek krwi i rozszerzaniu naczyń krwionośnych. Pełnią także ważną rolę i są zużywane w znacznej ilośći w momencie wywoływania odpowiedzi immunologicznej w wyniku klonalnej ekspansji komórek limfoidalnych do komórek efektorowych. Istotne wykorzystanie  nukleotydów ma miejsce także w procesie regeneracji tkanek, odbudowie nabłonka śluzowego, indukcji układu krwiotwórczego, a także przy odbudowie komórek skóry.

 

Korzystne działanie na układ pokarmowy i regenerację

Badania naukowe wykazały dobroczynne działanie preparatów z nukleotydami na rozwój i funkcjonowanie układu pokarmowego. Zaobserwowano wzrost białka błony śluzowej, DNA, wysokości kosmków i poprawę aktywności błony śluzowej jelit. Bardzo ciekawe rezultaty odnotowano także w związku z poprawą mikroflory jelitowej osób przyjmujących dNT. Wykazano znaczący wzrost zawartości Bifidobakterii w przewodzie pokarmowym oraz obniżenie pH jelita. Spadek wartości pH może zapobiegać proliferacji i wzrostowi drobnoustrojów chorobotwórczych, zwłaszcza Bacteroides i Clostridium. Wykazano także korzystny wpływ na szereg chorób zapalnych przewodu pokarmowego, takich jak wrzodziejące zapalenia jelita grubego, zespół jelita drażliwego oraz chorobę Leśniowskiego-Crohna. Spożywanie nukleotydów miało także znaczący wpływ na rekonwalescencję po infekcjach bakteryjnych przewodu pokarmowego oraz leczenie biegunek spowodowanych nietolerancją laktozy.      

Nukleotydy są również niezwykle istotne w regeneracji komórek, a dobrym przykładem może być udział we wspomnianej wcześniej  odbudowie nabłonka ściany jelita. Szacuje się, że w ciągu 24 godzin u dorosłego człowieka ulega rozkładowi i jest zastępowane około 300 g enterocytów. Ta wyściółka, o grubości zaledwie jednej warstwy, jest w dużym stopniu uzależniona od wystarczającej ilości kwasów nukleinowych, aby całkowicie regenerować się co tydzień. Jeśli wsparcie żywieniowe jest niewystarczające, wadliwa regeneracja jelitowej błony śluzowej osłabia enzymatyczną fazę trawienia, co może prowadzić do pogarszającego się trawienia, a w konsekwencji – złego stanu odżywienia.

Narządem, który ma nader istotne znaczenie w zaspokajaniu zapotrzebowania organizmu na spożycie nukleotydów jest wątroba. Odpowiedzialna jest ona za aktywną syntezę i uwalnianie tych związków w celu wykorzystania ich przez inne tkanki. Uszkodzenie miąższu wątroby prowadzi do zwiększonego zużycia nukleotydów, przy czym regeneracja nowej tkanki jest uzupełniana przyspieszoną syntezą DNA i RNA. Wykazano, że nukleotydy zewnątrzkomórkowe wpływają na wzrost hepatocytów i ich regenerację. Suplementacja nukleotydami w stanach znacznego upośledzenia miąższu wątroby skutkowała znaczącym spadkiem aktywności aminotransferazy asparginowej (AST), aminotransferazy alaninowej (ALT) oraz transaminazy glutaminowo-pirogronianowej (GPT). Stosowanie nukleotydów okazuje się także zasadne w eliminacji działania hepatotoksycznego. Wykazano ich hepatoprotekcyjne działanie w przypadku zespołu infekcji wirusem Epstein-Barr (EBV) ze zmianami miąższu wątroby. Ponadto podawanie preparatów z dNT, prewencyjnie do picia pracownikom z dużym ryzykiem narażenia na działanie substancji chemicznych, skutkowało eliminacją efektu hepatotoksycznego. Bardzo ciekawe wyniki badań uzyskano także w oparciu o doświadczenia przeprowadzone na zwierzętach. Dowiedziono, że poziomy mikotoksyn w wątrobie świń i drobiu, którym podawano dietetyczne nukleotydy były znacznie niższe niż u zwierząt z żywieniem standardowym.                                                                         

Przeprowadzono także kilka badań analizujących wpływ dodatkowych kwasów nukleinowych na gojenie ran, zwłaszcza ran chirurgicznych. W porównaniu z grupą kontrolną, osoby otrzymujące suplementy wykazały szybsze gojenie, większą wytrzymałość na rozciąganie skóry i znaczne zmniejszenie blizn.

 

Wspomaganie układu odpornościowego

Dokładny mechanizm wpływania dNT na procesy immunologiczne nie jest do końca poznany. Uważa się, że nukleotydy w organizmie działają na wielu poziomach. Przede wszystkim istotnie zwiększają podaż endogennych (znajdujących się w organizmie) nukleotydów, które wykorzystywane są w procesie namnażania i różnicowania komórek immuno-kompetentnych. Wykazano, że szczególnie intensywne zużycie dNT ma miejsce po aktywacji komórek immuno-kompetentnych, co związane jest z wysokimi wymaganiami w zakresie przygotowania metabolizmu energetycznego, potrzebnego do syntezy kwasów nukleinowych. Ponadto komórki limfoidalne mają ograniczoną zdolność syntezy i ponownego wykorzystywania nukleotydów, głównie pirymidyny. Niewystarczająca ilość dNT w żywności objawia się obniżeniem odpowiedzi immunologicznej organizmu, szczególnie typu komórkowego (składnik T), obniżeniem proliferacji komórek limfoidalnych, zmniejszeniem wytwarzania interleukiny-2 i niższą ekspresją receptora dla IL-2 i odpowiedzi humoralnej (składnik B), które pełnią kluczową rolę w odporności przeciwko infekcjom. Dodatkowo badania wskazują, że immunocyty stymulowane przez antygen i komórki metabolicznie aktywnie uczestniczące w funkcjach immunologicznych mają znacznie zwiększone zapotrzebowanie na dNT.                                 

W prawidłowo przebiegającej odpowiedzi immunoligicznej kluczowa jest aktywacja przeciwciał, takich jak IgM oraz IgG. Przeciwciała klasy IgM istotne są w momencie wystąpienia pierwotnej reakcji immunologicznej. Skuteczna odporność w późniejszych fazach odpowiedzi immunologicznej spoczywa zaś głównie w klasie przeciwciał klasy IgG. Przeprowadzone na zwierzętach laboratoryjnych badania wykazały, że 30-dniowa suplementacja dietetycznymi nukleotydami w formie pitnej znacznie zwiększyła ilości komórek wytwarzających przeciwciała hemolityczne IgM i IgG w śledzionie immunizowanych zwierząt w porównaniu ze zwierzętami kontrolnymi. Badania z udziałem ludzi także potwierdziły korzystne działanie dNT w kontekście odpowiedzi przeciwciał. Wykazano, że suplementacja nukleotydami prowadzi do zwiększenia wartości przeciwciała wydzielniczego lgA, do wyraźnego spadku albuminy i białka C-reaktywnego oraz do ogólnej poprawy stanu zdrowia. U niektórych badanych w warunkach obciążenia, wynikających z aktywności fizycznej, podawanie preparatu z dNT prowadziło do zwiększenia wartości przeciwciała wydzielniczego lgA oraz IgG i lgM w ślinie. W porównaniu do grupy przyjmującej placebo zanotowano także wzrost wartości lizozymu śluzówki, a w konsekwencji zwiększoną odporność na obciążenia zakaźne.

Zdaniem immunologów odporność organizmu aż w 70% ulokowana jest w brzuchu. Badania naukowe dostarczają bowiem kolejnych dowodów na to, że zdrowie i kondycja organizmu zależna jest właśnie od dobrostanu jelit, które stanowią filar układu odpornościowego. Dzięki kilku odkryciom naukowym obecnie wiemy już, że tkanka limfatyczna jelita, zwana GALT (Gut-Associated Lymphoid Tissue) odpowiedzialna jest nie tylko za miejscową ochronę jelit, ale również za tworzenie zdolności swoistego rozpoznawania i obrony przed różnorodnymi czynnikami, które mogą uszkadzać i być niebezpieczne (toksycznie i infekcyjnie) dla wszystkich tkanek w organizmie. Szczególnie istotny jest nabłonek przewodu pokarmowego, który pełni nadrzędną rolę nie tylko w trawieniu i wchłanianiu pożywienia, ale także w przekazywaniu sygnałów antygenów i patogenów do tkanki limfatycznej jelit. Jak wspomniano wcześniej, suplementacja dietetycznymi nukleotydami ma istotny wpływ na utrzymanie dobrej kondycji jelit – poprzez regulację mikrobioty jelitowej, regenerację nabłonka oraz metabolizm składników odżywczych.

Dane wskazują, że pomimo coraz lepszego standardu życia i świadomości prawidłowego odżywiania, wciąż istnieje problem nieodpowiedniej podaży kluczowych składników odżywczych. Wykazano, że to właśnie niedożywienie jest jednym z najczęstszych powodów dysfunkcji systemu immunologicznego. Ma to bardzo istotne znaczenie w populacjach dziecięcych, szczególnie w okresie wzrostu. Bardzo ciekawe badanie przeprowadzone z udziałem dwóch grup dzieci w wieku przedszkolnym (jedną z grup stanowiły dzieci przyjmujące suplementację preparatem z nukleotydami, druga przyjmowała placebo). W grupie dzieci suplementowanych częstość występowania chorób zmniejszyła się o około 50%, a statystycznie znacząco skróciła się liczba dni chorych u dzieci, których dieta była uzupełniana.        

Suplementacja nukleotydami wykazywała także działanie przeciwzapalne u dzieci z alergią – zaobserwowano spadek wartości albuminy ślinowej z jednoczesnym wzrostem wartości wydzielniczej immunoglobuliny lgA i wzrostem lizozym ślinowych. Obserwowane zmiany skutkowały holistycznie na ogólne polepszenie stanu zdrowia, łącznie ze zwiększoną odpornością i spadkiem zapadalności na choroby dróg oddechowych.

Wielokrotnie dowiedziono, że dietetyczne nukleotydy usprawniają funkcje układu odpornościowego, aktywność proliferacyjną komórek limfoidalnych, z idąca w ślad za tym właściwą reakcją komórkowej i humoralnej odpowiedzi immunologicznej. Suplementacja nukleotydami okazała się także bardzo korzystna w aspekcie terapii przeciwnowotworowej. Badania przeprowadzone na myszach wykazały wyraźnie wspierający wpływ na produkcję cytokin oraz rozwój przeciwnowotworowego składnika odporności. Doświadczenia z udziałem ludzi wykazały również korzystną rolę w kontekście dożywienia osób cierpiących na choroby nowotworowe oraz lepszego działania chemioterapii.

 

Wiedza na temat suplementacji nukleotydami wydaje się być w naszym kraju wciąż niewielka. Zdecydowanie także zbyt mało popularna. Dotyczy to zarówno nas samych, jak również lekarzy i farmaceutów. Pomimo tak znacznego rozwoju rynku suplementów diety w Polsce być może mało kto wie, że preparat do ustnej suplementacji nukleotydów dostępny jest także w naszym kraju.  Ten wyprodukowany w Czechach suplement wspomaga naturalne regeneracyjne zdolności organizmu człowieka. Usprawnia wszystkie procesy metaboliczne, takie jak metabolizm białek, tłuszczów i węglowodanów. IMUREGEN, bo o nim mowa,  zawiera kompozycję wolnych aminokwasów, niskocząsteczkowych peptydów, kationowych białek, nukleotydów, organicznie związane żelazo i cynk w optymalnych proporcjach. U naszych południowych sąsiadów jest stosowany od lat 50. i gruntownie przebadany klinicznie. Na opakowaniu widnieje adnotacja, że można stosować go już od 1. roku życia. Nie wykazuje skutków ubocznych, mogą go przyjmować diabetycy. Nie stwierdzono także jego toksyczności oraz aktywności mutagennej. Preparat wytwarzany jest opatentowaną metodą wyłącznie z naturalnych składników. Producent oferuje go w postaci czystej oraz w kilku odmianach uzupełnionych dodatkami.

 

Suplementację IMUREGENEM zaleca się:

  • jako uzupełnienie codziennej diety,
  • dla osób żyjących aktywnie i uprawiających sport,
  • przy syndromie chronicznego zmęczenia (wywołanym wirusem EBV, z wyraźnym obrazem klinicznym),
  • w chorobach nowotworowych (przed rozpoczęciem chemioterapii i radioterapii, podczas radioterapii, w fazach przedoperacyjnych wszystkich chorób nowotworowych),
  • w stanach zapalnych,
  • w chorobach wynikających z upośledzenia błony śluzowej jelit.
Źródła

Buka, 1., S. Koranteng and A. Osornio-Vargas, 2006. The effects of air pollution on the health of children. Paediatr. Child Health, 11: 513-516.

 

 Ciacio, A., T. Voron, G. Pitau, M. Lewin and R. Adam et a!., 2014. Interest of preoperative immunonutrition in liver resection for cancer: Study protocol of the PROPILS trial, a multicenter randomized controlled phase IV trial. BMC Cancer, 14: 1-10. DOl: 10.1186/1471-2407-14-980.

 

Davis, J.M., E.A. Murphy, A.S. Brown, M.D. Carmichael and A. Ghaffar et a/., 2004. Effects of moderate exercise and oat p-glucan on innate immune function and susceptibility to respiratory infection. AJP-Regul. Integr. Comp. Physiol., 286: 366-372. DOl: 1 0.1152/ajpregu.00304.2003.

 

 Devresse, B., 1999. A forgotten but key nutrient for the immune system: Nucleotides. A review and current advances.

 

Guayaquil, Ecuador. Gillum, T.L., M. Kuennen, C. Gourley, S. Schneider and K. Dokladny et a/., 2013. Salivary antimicrobial protein response to prolonged running. Bioi. Sport, 3:3-8. DOl: 10.5604/2083 1862.1029814.

 

Grinnel, D., 2010. The historical and clinical significance of the 6-minute walk test. Penn StateNoll Laboratory.

 

Grimble GK. Dietary nucleotides and gut mucosal defence. Gut. 1994;35(1 Suppl):S46-S51.

 

Gunzer, W., M. Konra and E. Pail, 2012. Exerciseinduced immunodepression in endurance athletes and nutritional intervention with carbohydrate, protein and fat-what is possible, what is not? Nutrients, 4: 1187-1212. DOl: 1 0.3390/nu4091187.

 

Grimble GK, Westwood OM. Nucleotides as immunomodulators in clinical nutrition. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2001 Jan;4(1):57-64. Review. PubMed PMID: 11122561.

 

Koh, D. and G. Koh, 2007. The use of salivary biomarkers in occupational and environmental medicine. Ocup. Environ. Med., 64: 202-210. DOl: 10.1136/oem.2006.026567.

 

Krasteva, A. and A. Kiselova, 2011. Salivary Acute Phase Proteins as Biomarker in Oral and Systematic Disease. In: Acute Phase Proteins as Early NonSpecific Biomarkers of Human and Veterinary Diseases, Veas, F. (Ed.), InTech pp: 69-88.

 

Leach, J.L., J.H. Baxter, B.E. Molitor, M.B. Ramstack and M.C. Masor, 1995. Total potentially available nucleosides of human milk by stage of lactation. Am. J. Clin. Nutr., 61: 1224-1230, PMID: 7762521.

 

Leach, J.L., J.H. Baxter, B.E. Molitor, M.B. Ramstack and M.C. Masor, 1995. Total potentially available nucleosides of human milk by stage of lactation. Am. J. Clin. Nutr., 61: 1224-1230, PMID: 7762521.

 

Lee, S., Y. Chang and S. Cho, 2013. Allergic diseases and air pollution. Asia Pac. Allergy, 3: 145-154. DOl: 1 0.5415/apallergy.2013.3.3.145.

 

Lerner, A. and R. Shamir, 2000. Nucleotides in infant nutrition: A must or an option. IMAJ, 2: 772-774. PMJD: 11344731.

 

Linares, B., J.M. Guizar, N. Amador, A. Garcia and V. Miranda et a!., 2010. Impact of air pollution on pulmonary function and respiratory symptoms in children. Longitudinal repeated-measures study. BMC Pulmonary Med., 10: 1-9. DOl: 10.1186/1471-2466-10-62.

 

Malamud, D. and I. Rodriguez-Chavez, 2011. Saliva as a diagnostic fluid. Dent. Clin. North Am., 55: 159-178. DOl: 10.1016/j.cden.2010.08.004.

 

Oronsky BT, Oronsky N, Fanger GR, Parker CW, Caroen SZ, Lybeck M, Scicinski JJ. Follow the ATP: tumor energy production: a perspective. Anticancer Agents Med Chem. 2014;14(9):1187-98.

 

Ostojic, S.M. and M. Obrenovic, 2012. Sublingual nucleotides and immune response to exercise. J. Int. Soc. Sports Nutrition, 9: 1-4. DOl: 10.1186/ 1550-2783-9-31.

 

Thorell, L., L. Sjoberg and 0. Hernell, 1996. Nucleotides in human milk: Sources and metabolism by the newborn infant. Pediatric Res., 40: 845-852. 

 

http://www.postepybiochemii.pl/pdf/2_2011/172-182.pdf.

 

https://pl.wikipedia.org/wiki/Nukleotydy.

 

http://files.clickweb.home.pl/homepl42105/file/imuregen_2.pdf.

KOMENTARZE
news

<Wrzesień 2019>

pnwtśrczptsbnd
26
27
28
29
30
31
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
21
22
23
24
25
26
27
28
29
30
1
2
3
4
5
6
Newsletter