Konsekwencją braku jednoznacznej i powszechnie obowiązującej definicji padaczki lekoopornej było zróżnicowanie kryteriów stosowanych przez klinicystów i badaczy, co utrudniało porównywanie wyników badań oraz formułowanie zaleceń dotyczących praktyki. W odpowiedzi na taką sytuację ILAE powołała grupę zadaniową przy Komisji ds. Strategii Terapeutycznych, której zadaniem było sformułowanie ujednoliconej definicji padaczki lekoopornej. Wynikiem pracy tej grupy było sprawozdanie opublikowane ostatecznie w 2010 r., w którym przedstawiono proponowaną definicję, jej uzasadnienie, zasady regulujące prawidłowe stosowanie oraz przykłady ilustrujące wykorzystanie tej definicji w praktyce klinicznej. Projekt tego sprawozdania został uprzednio rozesłany do wszystkich komisji ILAE w celu uzyskania uwag, a następnie (po ich uwzględnieniu) został zatwierdzony przez Komitet Wykonawczy ILAE w 2009 r. podczas 28. Międzynarodowego Kongresu Padaczkowego w Budapeszcie. W dokumencie tym zaznaczono, że biorąc pod uwagę niedostateczną ilość wysokiej jakości długoterminowych prognoz dotyczących padaczki, proponowana definicja powinna być uzupełniana w miarę pojawiania się nowych dowodów. Podstawowym jej celem jest poprawa opieki nad pacjentem oraz ułatwienie prowadzenia badań klinicznych i jako taka powinna stanowić definicję roboczą, mającą zastosowanie w codziennym postępowaniu klinicznym. Dodatkowo definicja powinna być prosta i praktyczna, aby ułatwić jej stosowanie we wszystkich środowiskach klinicznych i badawczych, dlatego odniesiono ją do dwóch najbardziej istotnych z klinicznego punktu widzenia aspektów – kontroli napadów i wystąpienia działań niepożądanych.

Podstawą tej definicji są dwa hierarchiczne poziomy. Poziom I definiuje ogólny schemat oceny odpowiedzi na każdą interwencję terapeutyczną, podczas gdy poziom II obejmuje właściwą definicję padaczki lekoopornej. Ocena efektów danej interwencji (poziom I) jest  uzależniona od skuteczności w opanowaniu napadów i obejmuje trzy szerokie kategorie: „bez napadów” (kategoria I), „leczenie nieskuteczne” (kategoria II), „skuteczność nieustalona” (kategoria III). Warunkiem przypisania skutków interwencji do pierwszej lub drugiej kategorii jest „właściwe wybranie” oraz „odpowiednie przeprowadzenie” próby leczenia. W razie braku odpowiednich danych skuteczność interwencji pozostaje nieustalona i zostaje przypisana do trzeciej kategorii. Co więcej, każda podstawowa ocena wyniku leczenia uzupełniona jest dodatkowym wskaźnikiem informującym o niepożądanych efektach interwencji.

Omawiany zestaw kryteriów umożliwił zdefiniowanie padaczki lekoopornej jako „niepowodzenia dwóch właściwie wybranych i odpowiednio stosowanych schematów leczenia przeciwpadaczkowego (w monoterapii lub politerapii) w uzyskaniu trwałego ustąpienia napadów”. Przedstawiona definicja jest z założenia rozwiązaniem kompromisowym i niepełnym, stanowiącym próbę ustalenia terminologii zrozumiałej dla wszystkich zainteresowanych. Co istotne, należy również brać pod uwagę, że przebieg padaczki bywa zmienny, a zmiany odpowiedzi na leczenie mogą odzwierciedlać ewolucję procesów patofizjologicznych związanych z chorobą podstawową. W związku z powyższym kwalifikacja padaczki jako lekoopornej odzwierciedla wyłącznie stan w momencie przeprowadzania oceny i nie oznacza, że kolejne korekty leczenia przeciwpadaczkowego nie doprowadzą do uzyskania remisji napadów. 

Definicja zaproponowana przez ILAE w 2009 r. nie uległa do tej pory zmianom. Co więcej, jak donosi ILAE w przeglądzie badań sporządzonym w 2018 r., napływ nowych leków przeciwpadaczkowych nie doprowadził do ograniczenia liczby pacjentów cierpiących na padaczkę lekooporną. W związku z powyższym niezwykle ważne jest poszukiwanie nowych cząsteczek o odmiennych mechanizmach działania. Takie poszukiwania już skutkują kolejnymi rejestracjami. 26 marca 2022 r. zarejestrowano w Unii Europejskiej cenobamat – lek wykazujący skuteczność terapeutyczną u pacjentów, którzy są po kilku wcześniejszych nieudanych próbach leczenia. Badania rejestracyjne tego leku wykazały wysoką skuteczność w ograniczeniu napadów – ponad 50% redukcję częstości napadów uzyskano u 64% chorych, a całkowitą redukcję napadów – u ponad 20% pacjentów. Cenobamat charakteryzuje nowy podwójny mechanizm działania – jest pozytywnym modulatorem allosterycznym podtypów receptora jonotropowego kwasu γ-aminomasłowego (GABA-A). GABA jest głównym neuroprzekaźnikiem hamującym w układzie nerwowym ssaków, w związku z czym znaczna część leków przeciwpadaczkowych opiera swoje działanie na zwiększeniu przekaźnictwa GABA-ergicznego. Wykazano też, że cenobamat powoduje dodatkowo zahamowanie powtarzalnych wyładowań neuronów poprzez nasilenie inaktywacji kanałów sodowych. Prawdopodobnie taki synergiczny mechanizm działania odpowiada za jego wysoką skuteczność terapeutyczną (choć nie jest on w pełni poznany). W 2022 r. pojawiły się także nowe rekomendacje kliniczne Polskiego Towarzystwa Neurologicznego – Sekcja Padaczki rekomenduje włączenie do grupy leków podstawowych briwaracetamu, cenobamatu i eslikarbazepiny w terapii padaczki ogniskowej, zgodnie z ich charakterystyką kliniczną i farmakologiczną.