Wirus opryszczki pospolitej (HSV-1 – Herpes Simplex Virus-1) zainfekował ponad 67% światowej populacji, znajdującej się w wieku poniżej 50 lat. Obecnie obserwuje się także gwałtowny przyrost infekcji wirusem opryszczki wargowej HSV-2. Bycie nosicielem tych wirusów wiąże się najczęściej z nawracającymi infekcjami w obrębie jamy ustnej i narządów płciowych. Warto jednak pamiętać, że mogą przyczyniać się również do występowania silnych infekcji oczu, chorób narządów oraz zapalenia mózgu. Schorzenia te są szczególnie niebezpieczne dla osób z obniżoną odpornością, m.in. chorych przewlekle czy po transplantacji. HSV-1 oraz HSV-2 należą do rodziny ludzkich herpeswirusów (HHV), której przedstawicielami są jeszcze chociażby wirus cytomegalii (CMV) czy wirus różyczki (RV).

Aktualnie postępowanie wobec infekcji HSV obejmuje wykorzystanie leczenia profilaktycznego lub supresyjnego, które uwzględnia przyjmowanie leków ukierunkowanych na wirusową polimerazę DNA. Do takich środków należą: analogi nukleozydów (acyklowir), analogi nukleotydów (cydofowir) i mimetyki pirofosforanowe (foskarnet). Ich długotrwałe stosowanie może jednak prowadzić do rozwoju lekooporności wirusów i istotnego spadku działania. Leczenie acyklowirem jest także nieefektywne wobec innych wirusów HHV. Ze względu na trudności związane z całkowitym wyeliminowaniem wirusów z rodziny HHV z organizmu oraz ich wzrastającą lekooporność wciąż poszukuje się skutecznych rozwiązań zwalczających te patogeny. Opracowanie nowych terapii pozwoliłoby na wprowadzenie efektywnego leczenia o szerokim spektrum działania, w celu obniżenia toksyczności, ograniczającej dawkę stosowanych środków, a tym samym – zapobiegania pojawianiu się zjawiska oporności. Ponadto umożliwiłoby istotne zahamowanie rozprzestrzeniania się HHV.

Wspomniana rodzina enzymów wirusowych zależnych od dwóch jonów składa się z białek, mających centrum aktywne, wyróżniające się obecnością karboksylanów, najprawdopodobniej koordynujących z dwuwartościowymi kationami (np. magnezem), niezbędnymi do katalizy. Enzymy te pełnią ważne role w takich procesach, jak: trawienie RNA i DNA, integracja DNA i rekombinacja. Wirus HSV koduje kilka enzymów zależnych od dwóch jonów, m.in. zasadową egzonukleazę UL12, niezbędną do wytwarzania wirusowego DNA. W najnowszym badaniu przetestowano zdolność kilku chemotypów do hamowania określonych enzymów zależnych od jonów dwóch metali oraz inhibicji replikacji wirusa opryszczki. Badane związki obejmowały: inhibitory integrazy HIV, selektywny inhibitor endonukleazy – baloksawir (substancję czynną leków przeciwgrypowych), trzy naturalne produkty o wcześniej potwierdzonej aktywności skierowanej przeciwko wirusowi opryszczki oraz dwie 8-hydroksychinoliny – AK-157 i AK-166. Choć w kilku badaniach sugerowano zdolność inhibitorów integrazy HIV do hamowania replikacji wirusa opryszczki pospolitej i innych wirusów opryszczki, nie zidentyfikowano molekularnych celów ich aktywności przeciwwirusowej.

Wyniki analizy wykazały, że pomimo wcześniejszych doniesień, żaden z zastosowanych związków przeciwwirusowych nie spowodował inhibicji ICP8 – jednoniciowego białka wiążącego DNA wirusa opryszczki pospolitej typu 1. Niemniej, baloksawir hamował egzonukleazę polimerazy HSV, zaś AK-157 i AK-166 hamowały UL12. AK-157 przyczyniła się także do istotnej inhibicji katalitycznej aktywności polimerazy HSV, podczas gdy AK-166 wykazywała hamowanie polimerazy wyłącznie w bardzo wysokich stężeniach. Naukowcy zauważyli również, że AK-157 i AK-166 charakteryzuje obecność identycznych farmakoforów wiążących metal oraz że różnią się one jedynie składem amidowego łańcucha bocznego. To spostrzeżenie zwraca uwagę na to, iż nawet niewielkie zmiany strukturalne poza regionem wiążącym metal mogą mieć duży wpływ na ich działanie. 

Odkrycie, że AK-157 wywołuje silną inhibicję aktywności zarówno UL12, jak i polimerazy wirusowej sugeruje możliwość opracowania środka o podwójnym ukierunkowaniu. Hamowanie dwóch lub więcej enzymów pojedynczym związkiem najprawdopodobniej spowoduje istotną synergię w funkcjonowaniu. Wyniki te mogą wyraźnie przyczynić się do stworzenia jednego leku, ukierunkowanego na dwa różne białka wirusowe, co mogłoby zmniejszyć lekooporność wirusów i umożliwić terapię w znacznie niższych dawkach. Co więcej, otrzymane dane dowodzą, że kilka związków wiążących metale wykazuje aktywność przeciwwirusową zarówno przeciwko HSV, jak i CMV, co świadczy o ich szerokim spektrum działania.