Ukochana i znienawidzona warfaryna

Warfaryna i jej pochodna, acenokumarol, to najpopularniejsze leki przeciwzakrzepowe. Od lat są stosowane przez miliony pacjentów na całym świecie: między innymi w zakrzepicy żył głębokich, zakrzepicy płucnej, a przede wszystkim w profilaktyce udarów mózgu przy migotaniu przedsionków. Choć przydatność kliniczna warfaryny jest nieoceniona, to terapia tym lekiem nie jest pozbawiona ryzyka. Jako antykoagulant zaburzający działanie kaskady krzepnięcia krwi, jej głównym działaniem niepożądanym jest zwiększone ryzyko ciężkich krwawień. Częstość ich występowania ocenia się na około 1-3% w skali roku. Aby zapobiegać tym powikłaniom konieczne jest monitorowanie parametrów układu krzepnięcia. Pacjenci muszą okresowo robić badanie krwi, które umożliwia oznaczenie tzw. wskaźnika INR. Prawidłowy przedział wartości tego wskaźnika u większości chorych, będący kompromisem między skutecznością, a bezpieczeństwem wynosi 2,0-3,5. Dawkowanie leku jest modyfikowane zgodnie z tym wynikiem. Dodatkowym mankamentem są liczne interakcje warfaryny z innymi grupami leków (warfaryna hamuje ich metabolizm), a nawet z pożywieniem (szczególnie spożywanie dużych ilości zielonych warzyw, bogatych w witaminę K). Wartość wskaźnika INR może się zatem znacznie wahać w zależności od diety pacjenta, czy stosowanej farmakoterapii. Brak należytej kontroli może skończyć się tragicznie. Co więcej, odpowiedź na terapię warfaryną jest bardzo nieprzewidywalna i może się znacznie różnić w zależności od genetycznych i środowiskowych uwarunkowań pacjenta. Dzienna dawka konieczna do uzyskania odpowiedniego efektu terapeutycznego może różnić się nawet 10-krotnie!

Warfaryna i acenokumarol wykazują działanie przeciwzakrzepowe poprzez hamowanie syntezy niektórych czynników krzepnięcia krwi (m.in. protrombiny i czynnika VII). W celu utworzenia aktywnych form tych białek, muszą one ulec chemicznej modyfikacji z udziałem witaminy K. Warfaryna hamuje ten proces powodując wypuszczenie do krwiobiegu nieaktywnych biologicznie czynników krzepnięcia. Mechanizm ten ma zarówno plusy, jak i minusy. Głownym plusem jest to, że przedawkowanie warfaryny może być odwrócone przez podanie odpowiedniej dawki witaminy K. Minusami zaś opóźniony początek działania (trzeba zaczekać aż dostępna pula czynników krzepnięcia w krwi ulegnie rozkładowi) i wspomniana wyżej interakcja z pożywieniem.

Debiut nowych leków

Interakcje, konieczność monitorowania i ryzyko ciężkich działań niepożądanych. To wszystko sprawia, że pomimo uznanej skuteczności warfaryny latami szukano nowych, ulepszonych doustnych leków przeciwzakrzepowych. To poszukiwanie zakończyło się sukcesem. Opracowano wiele aktywnych biologicznie cząsteczek, a część z nich powoli pojawia się na aptecznych półkach. Jak zawsze, gdy chodzi o nową klasę leków towarzyszy temu duży (niektórzy powiedzieli by, że niezdrowy) entuzjazm. Czy nowe leki faktycznie pozbawią wkrótce znaczenia starszą warfarynę?

Warfaryna ze względu na swój mechanizm działania upośledza aktywność wielu czynników krzepnięcia za jednym zamachem. Jednak czy ten sam efekt terapeutyczny można osiągnąć hamując tylko jeden z nich? Okazuje się, że tak. Podstawą działania nowych doustnych antykoagulantów jest hamowanie czynnika Xa lub wyłącznie samej trombiny. Do pierwszej grupy należą: apiksaban, riwaroksaban, a do drugiej: eteksylan dabigatranu (Pradaxa), ximelagatran i argatroban. Choć jak się za chwilę przekonamy oferują one uzyskanie tego samego lub nawet lepszego efektu terapeutycznego przy niższym ryzyku działań niepożądanych i interakcji, to jednak póki co warfaryna posiada jedną, ważną zaletę. O jej właściwościach wiemy wszystko i prawdopodobnie nie jest nas w stanie już niczym zaskoczyć. O nowych lekach, ze względu na ich kliniczną młodość, nie możemy jeszcze powiedzieć tego samego.

Ryc.1 Kaskada krzepnięcia krwi.

Lepsze, ale nie doskonałe

Nowa generacja leków przeciwzakrzepowych została poddana rozległym badaniom klinicznym w praktycznie wszystkich wskazaniach, w których zalecana jest warfaryna. Przetestowano ją w zakrzepicy żył głebokich, w profilaktyce ostrych zespołów wieńcowych i udarów mózgu. W tych badaniach udowodniono, że skuteczność nowych leków dorównuje, lub nawet przewyższa warfarynę. Przykładowo w obejmującym ponad 21 tysięcy pacjentów badaniu ENGAGE-AF, wysoka dawka edoxabanu – inhibitora czynnika Xa, zredukowała o 21% liczbę udarów i incydentów zakrzepowych u pacjentów z migotaniem przedsionków. Podobny wynik uzyskano dla wysokiej dawki eteksylanu dabigatranu w badaniu RE-LY. Jeśli chodzi o bezpieczeństwo rezultaty prób klinicznych ponownie przemawiają na korzyść nowych leków. Liczba zagrażających życiu krwawień jest mniejsza w porównaniu z warfaryną. Eteksylan dabigatranu, choć powoduje więcej krwawień w obrębie przewodu pokarmowego, zmniejsza częstość niezwykle groźnych krwawień śródczaszkowych. Wyniki badań klinicznych zostały potwierdzone także w codziennym życiu. Obserwacja 134 tysięcy pacjentów stosujacych przewlekle leki antykoagulacyjne wykazała, że użytkownicy Pradaxy mają mniejsze ryzyko niedokrwiennych udarów mózgu, krwawień, a nawet niższą śmiertelność.

Zatem wygląda na to, że efekt jest ten sam, ale uzyskany bezpieczniejszą drogą. Nowa klasa antykoagulantów rozwiązuje niemal wszystkie problemy związane ze stosowaniem warfaryny. Obniża ryzyko krwawienia, nie wykazuje dużej międzyosobniczej zmienności działania, wchodzi w interakcje z niewielką ilością leków, a dieta ma znikomy wpływ na skuteczność. Jednak cień na te zalety kładzie jedna istotna wada. Póki co nie ma antidotum, które mogłoby odwrócić działanie tych leków. Gdy dojdzie do ciężkiego krwawienia przy stosowaniu warfaryny, czynniki krzepnięcia mogą zostać odbudowane przez podanie witaminy K (choć efekt nie jest natychmiastowy). Odmienny mechanizm działania nowych antykoagulantów sprawia, że witamina K nie może zostać użyta jako odtrutka. Na szczęście duży sukces tych leków sprawił, że naukowcy intensywnie pracują nad opracowaniem związków, które mogłyby odwrócić ich działanie. Wygląda na to, że udało się już to osiągnąć w przypadku dabigatranu. W czerwcowym numerze The New England Journal of Medicine zamieszczono raport z próby klinicznej idarucizumabu – fragmentu przeciwciała wiążącego  aktywną cząsteczkę dabigatranu. Siła tego wiązania jest 350 razy większa niż powinowactwo leku do trombiny. Idarucizumab całkowicie odwrócił działanie dabigatranu w przeciągu kilku minut od podania. Zapewne w przeciągu najbliższych kilku lat tego typu antidota wejdą do standardowej praktyki kliniczej.

Przez kilka lat obecności na rynku dodatkową zaletą nowych antykoagulantów był brak konieczności monitorowania parametrów krzepnięcia. Stanowiło to silny argument ekonomiczny na korzyść nowych leków, usprawiedliwiający ich rutynowe stosowanie pomimo wysokich cen. To jednak może się wkrótce zmienić. W ostatnim roku wyszły na jaw informacje dotyczące zatajenia przez firmę Boehringer Ingelheim (producenta Pradaxy) kluczowych danych dotyczących bezpieczeństwa tego leku. W wewnętrznych dokumentach firmy znaleziono analizę, która udowadnia, że częstość krwawień mogłaby być znacząco zmniejszona gdyby u pacjentów rutynowo oznaczano stężenie leku we krwi i zgodnie z tym modyfikowano dawkowanie. Zatajenie informacji umożliwiło reklamowanie dabigatranu jako „antykoagulantu niewymagającego monitoringu”. Zatem wydaje się, że rychłe wdrożenie rutynowej kontroli stężenia leku lub innego wskaźnika pozwalającego na ocenę intensywności zahamowania kaskady krzepnięcia jest nieuniknione.

Nowe doustne leki przeciwzakrzepowe oferują wiele zalet w porównaniu z warfaryną i z pewnością będą powoli wypierać starszy lek z praktyki lekarskiej. Trzeba  jednak ostudzić typowy entuzjazm, jak zawsze towarzyszący medycznym nowościom i zwrócić większą uwagę na negatywne strony terapii nowymi lekami.  Pozwoli to na maksymalne wykorzystanie ogromnego potencjału tych środków leczniczych.