Antybiotykooporność to jeden z bardzo poważnych problemów współczesnej medycyny i mikrobiologii. Pod wpływem powszechnej terapii z użyciem antybiotyków bakterie ewoluują, wytwarzając nowe mechanizmy zapewniające im niewrażliwość na leki. Naukowcy wciąż poszukują nowatorskich substancji terapeutycznych, które byłyby skuteczne przeciwko chorobotwórczym drobnoustrojom. Obecna sytuacja w mikrobiologii przypomina wyścig zbrojeń.

W maju 2019 roku w "JAMA Cardiology" ukazał się raport, z którego wynika, że wprowadzony do terapii lek przeciwpłytkowy ticagrelor, może również okazać się antybiotykiem skutecznym w walce z opornymi bakteriami. Naukowcy twierdzą, że ich wyniki uzasadniają dalsze badania dotyczące potencjału substancji przeciwko bakteriom gram-dodatnim u pacjentów z chorobą sercowo-naczyniową. Zasadne są również randomizowane badania kliniczne mające na celu porównanie działania przeciwbakteryjnego tikagreloru z aktywnością innych leków przeciwpłytkowych.

Wyniki badań wskazujące na podwójne działanie zarówno przeciwpłytkowe, jak i przeciwbakteryjne ticagreloru są bardzo obiecujące. Połączenie tych dwóch właściwości może sprawić, że lek ten stanie się preparatem pierwszego wyboru u pacjentów z chorobą sercowo-naczyniową, narażonych na zakażenia bakteriami gram-dodatnimi. Przykładem takiej sytuacji może być ryzyko infekcyjnego zapalenia wsierdzia. Naukowcy widzą również zastosowanie ticagreloru jako składnika powłok polimerowych umieszczanych na wszczepianych do serca urządzeniach. Taki dodatek miałby na celu zmniejszenie ryzyka infekcji sercowej.

Nowatorski mechanizm działania – nadzieja na nową grupę antybiotyków

Naukowcy uważają, że właściwości przeciwbakteryjne ticagreloru nie są prawdopodobnie związane z jego aktywnością przeciwpłytkową. Do tej pory nie zaobserwowano działania przeciwbakteryjnego w przypadku innych leków przeciwpłytkowych, takich jak klopidogrel czy prasugrel. Dane te sugerują, że charakter antybiotyczny leku wynika z niepoznanego nowatorskiego mechanizmu.

Ze względu na to, że mechanizm przeciwbakteryjny różni się od drogi aktywności przeciwpłytkowej ticagreloru, istnieje nadzieja na syntezę oraz wprowadzenie do terapii szeregu nowych antybiotyków opartych na jego strukturze. Jeżeli substancje te byłyby pozbawione aktywności przeciwpłytkowej, mogłyby być stosowane u szerszej grupy pacjentów, jednocześnie wywołując mniejsze działania niepożądane.

Ticagrelor zmniejsza liczbę śmierci na skutek powikłań infekcyjnych w praktyce szpitalnej

Prace laboratoryjne dotyczące aktywności przeciwbakteryjnej ticagreolu zostały podjęte pod wpływem obserwacji przeprowadzonych przez klinicystów w szpitalach. Wśród pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym oraz infekcjami płucnymi, którzy przyjmowali leki przeciwpłytkowe, zaobserwowano wyższą przeżywalność w przypadku ticagreloru niż innych substancji. Autorzy raportu przytaczają również wyniki analizy statystycznej post hoc badania PLATO. Prace te dotyczyły terapii pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym. Z tej analizy wynika, że ryzyko śmierci związanej z infekcją było niższe u pacjentów leczonych ticagrelorem niż u pacjentów leczonych klopidogrelem.

W innym niedawno przeprowadzonym badaniu XANTHIPPE, które dotyczyło wpływu leków przeciwpłytkowych na stany zapalne oraz odpowiedź immunologiczną, wykazano, że stosowanie ticagreloru wywołało poprawę u pacjentów hospitalizowanych z powodu zapalenia płuc. Wszystkie te obserwacje i badania kliniczne sugerowały, że istnieje możliwość, iż efekty terapeutyczne wywołane przez ticagrelor są spowodowane aktywnością antybakteryjną tego leku, która nie została wcześniej opisana. W związku z tym naukowcy chcieli sprawdzić, czy substancja ta lub jej metabolity, mają właściwości przeciwbakteryjne. W trakcie prac, których owocem jest opisywany raport, badacze przeprowadzili szereg badań in vitro. Testy wykazały, że ticagrelor posiada wysoką aktywność przeciwko bakteriom S. aureus, w tym również MRSA.

Ticagrelor w walce z wysokoopornymi bakteriami

Skrót „MRSA” określa gronkowca złocistego opornego na metycyklinę (ang. methicyllin-resistant Staphylococcus aureus). Właśnie te szczepy bakterii są częstą przyczyną zakażeń wewnątrzszpitalnych. Infekcje tymi bakteriami są niebezpieczne dla życia chorych ludzi przebywających w szpitalach, a walka z nimi jest bardzo obciążająca finansowo dla systemu ochrony zdrowia.

Naukowcy w raporcie zwracają uwagę na ogrom problemu, jakim są szczepy MRSA oraz niską liczbę leków, które można wykorzystać do walki z tymi bakteriami. Wyrażają jednocześnie ogromne nadzieje związane z aktywnością ticagreloru, który w testach laboratoryjnych wykazał wyższą skuteczność wobec opornych bakterii niż wankomycyna. Lek wykazał również działanie bakteriobójcze wobec Enterococcus. Jest to istotne, ponieważ bakterie te często są odpowiedzialne za infekcyjne zapalenie wsierdzia oraz charakteryzują się wysoką opornością na leczenie antybiotykami.

Wyniki badań laboratoryjnych

Badacze raportują, że ticagrelor oraz jego metabolit AR-C124910 wykazały aktywność bakteriobójczą przeciwko wszystkim użytym w testach szczepom gram-dodatnim. Wrażliwość na ten lek wykazały bakterie o wysokiej oporności na antybiotyki takie jak:

• S. aureus oporny na antybiotyki glikopeptydowe (GISA),
• Staphylococcus epidermidis oporny na metycylinę (MRSE),
• MRSA,
• E. faecalis odporny na wankomycynę (VRE).

Przy minimalnym stężeniu bakteriobójczym ticagrelor wykazał wyższą skuteczność bakteriobójczą od wankomycyny, w stosunku hodowli późnej fazy wykładniczej MRSA. Działanie bakteriobójcze było podobne do działania nowego antybiotyku, daptomycyny, ostatnio wprowadzonej przeciwko opornym szczepom gronkowca złocistego.

Wyniki badań wskazują również, że ticagrelor może być skuteczny w walce z bakteriami tworzącymi biofilm, czyli błonę biologiczną zbudowaną z komórek bakteryjnych. Taka struktura często tworzy się na powierzchniach implantów, cewników i drenów. Biofilm wykazuje wysoką oporność na antybiotyki, stanowiąc poważny problem dla terapii zakażeń wewnątrzszpitalnych.

Ticagrelor w najbliższym czasie nie zostanie wprowadzony do lecznictwa jako antybiotyk – nadzieją są leki oparte na jego strukturze

Dawka ticagreloru, która wykazuje optymalne działanie przeciwbakteryjne, jednocześnie charakteryzuje się zbyt wysoką aktywnością przeciwpłytkową. Ryzyko krwawienia wywołanego działaniem leku jest zbyt duże, żeby mógł być stosowany jako antybiotyk. W celu uzyskania efektu antybakteryjnego, bez ryzyka krwotoków, naukowcy stworzyli zmodyfikowaną cząsteczkę ticagreloru. Nowo zsyntetyzowany lek nie posiada działania przeciwpłytkowego, jednocześnie utrzymując właściwości przeciwbakteryjne.