Biotechnologia.pl
łączymy wszystkie strony biobiznesu
Koncepcja białek opiekuńczych
Koncepcja białek opiekuńczych
Chaperony to białka, które odwracalnie wiążą się z fałdującymi polipeptydami, przez co zapobiegają powstawaniu nieprawidłowych wiązań. Tym mianem, określa się HSP (heat shock proteins), których obecność powiązano z niekorzystnymi wynikami leczenia w wielu nowotworach, np. piersi, jelita grubego, prostaty czy też w białaczkach. Znajomość "działalności białek opiekuńczych" oraz ich inhibitorów oferuje potencjalnie osiągnięcie tego, co ukierunkuje skutecznie leczenie przeciwnowotworowe.

Cheperony to tak zwane „białka opiekuńcze”. Spotkać je można w komórkach zarówno organizmów eukariotycznych jak i prokariotycznych.Uczestniczą w nadzorowaniu wielu procesów przebiegających w komórkach. Mianem "białka opiekuńczego" określa się także HSP (heat shock proteins), do których zaliczyć można Hsp70 czy Hsp 90. HSP wiążą się z cytoszkieletem podczas podziału komórkowego, przez co wpływają na jego stabilizację, a także chronią go przed zmianą organizacji w warunkach stresu komórkowego.

Przez szereg lat, naukowcy uznawali te proteiny jako cząsteczki pełniące jedynie dobroczynną rolę ochronną, za czym przemawia nadana im nazwa. Okazało się jednak, że jest zupełnie inaczej.Wysoki poziom np. Hsp7 powiązano z niekorzystnymi wyniki leczenia nowotworów piersi, trzonu macicy, jamy ustnej, jelita grubego, raka prostaty i białaczek. Naukowcy podają także, że potencjalnie nadekspresja Hsp70 jest wystarczająca do wywołania Chłoniak T-komórkowego. Zmienia się tak aktywność czynnika transkrypcyjnego HSF1(Heat Shock Factor 1), by zapewnić przeżywalność komórek. Wyniki prowadzonych badań w tym temacie, sugerują, że Hsp70 współdziała z wieloma „partnerami” szlaku apoptozy.Wysoka ekspresja blokuje apoptozę indukowaną TNF ( Tumor Necrosis Factor). Wykazano także, że ten chaperon odgrywa kluczową rolę w chorobie Niemanna-Picka. Natomiast, Hsp72 odgrywa ważne zadanie w starzeniu, przez wpływ na szlak p53-p21. Specjaliści sugerują, że Hsp90 może działać jako regulator zmian chorobotwórczych, które prowadzą do zaburzeń neurodegeneracyjnych w chorobie Alzheimera.

Na pytanie: czy chaperony odgrywają znaczącą rolę w leczeniu nowotworów? odpowiedział Prof. Matthias P. Mayer z Centrum Biologii Molekularnej Uniwersytetu Heidelberg: „Kancerogeneza zależy od mutacyjnej zmiany protoonkogenów do onkogenów. Aktywujące mutacje, w wielu kinaz białkowych kinaz doprowadzają w konwersji do niestabilności białek, które są następnie rozpoznawane przez HSP np. Hsp70 i Hsp90. Dlatego komórki nowotworowe są zależne od ich działania. W tym kontekście, proteiny te, mogą być zagrożeniem dla zdrowia, ponieważ tłumią apoptozę. Ja uważam, że chaperony są głównym celem dla przyszłego leczenia wielu schorzeń. Jednakże, trudno jest znaleźć odpowiednie okno terapeutyczne”.

Rozpatrując obecność białek opiekuńczych w wielu nowotworach, stwierdzono, że Hsp90 pomagają  w prawidłowej przemianie konformacyjnej specyficznego białka. Z drugiej strony, inhibitory Hsp90 zakłócają nieprawidłowe związki białek i stymulują ich degradację.

HSP odgrywają także inne, znaczące role, ponieważ uczestniczą w zapobieganiu denaturacji białek, ich agregacji oraz w naprawie uszkodzeń w czasteczkach. Spełniają ważne zadania, pośrednicząc w swoistej odpowiedzi immunologicznej. Dzięki temu, że wraz z innymi białkami tworzą kompleksy, mogą być „przetwarzane” przez komórki prezentujące antygen. Następnie taki „twór” prezentowany jest komórkom MHC (ang. major histocompatibility complex class I), co napędza aktywację limfocytów cytotoksycznych. Najcenniejszym działaniem białek opiekuńczych na układ immunologiczny jest „tworzenie sygnału ostrzegawczego”, który daje informację o uszkodzeniu organizmu. Teoria ta, została wprowadzona przez Matzinger’a i znana jako „teoria niebezpieczeństwa”. 

Biorąc pod uwagę szereg faktów dotyczących działalności białek opiekuńczych, inhibitory Hsp90 oferują potencjalnie, osiągnięcie tego, co najbardziej ukierunkuje leczenie przeciwnowotworowe. W związku z unikalną rolą biologiczną Hsp90 w komórkach nowotworowych, ważne jest to, że ich hamowanie może być odpowiedzią na wyzwania nałożone w terapii. Przez niejednorodność i adaptację komórek nowotworowych, znajmość "białek opiekuńczych" stanowić może szeroki wachlarz obrony w leczeniu nowotworów.

Źródła

file:///C:/Users/down/Downloads/fulltext191.pdf

http://www.wple.net/nefrologia/nef2010/4-2010/206-210.pdf

http://infogis.home.pl/pbk/node/438

file:///C:/Users/down/Downloads/fulltext173.pdf

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2234349/

http://www.jstor.org/discover/10.2307/3593442?uid=3738840&uid=2&uid=4&sid=21104591342157

http://genesdev.cshlp.org/content/19/5/570.full

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14740253

http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/cmdc.200600112/abstract

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19860732

http://publications.icr.ac.uk/6216/

Jon Travers i wsp., HSP90 inhibition: two-pronged exploitation of cancer dependencies, Drug Discovery Today, volume 17, nr 5/6

Christopher G. Evans,  Heat Shock Protein 70 (Hsp70) as an Emerging Drug Target, J. Med. Chem. 2010, 53, 4585–4602

Wenjie Luo, Heat shock protein 90: translation from cancer to Alzheimer's disease treatment?, BMC Neuroscience 2008, 9(Suppl 2):S7

KOMENTARZE
news

<Styczeń 2020>

pnwtśrczptsbnd
30
31
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
21
22
23
24
25
26
27
29
31
1
2
Newsletter