Leki psychotropowe a jelita – na czym polegało badanie?

W badaniu pod kątem mikroflory jelitowej analizie poddano dwa często stosowane leki psychotropowe – Arypiprazol (lek przeciwpsychotyczny stosowany głównie w leczeniu schizofrenii i kontrolowania pobudzenia i zaburzenia zachowania) i Escitalopram (lek przeciwdepresyjny z grupy SSRI). Celem było sprawdzenie, w jaki sposób wpływają one na skład i funkcję mikrobioty jelitowej człowieka, a także ocena, czy dodanie probiotyków (Lacticaseibacillus rhamnosus HA-114 i Bifidobacterium longum R0175) może modulować te zmiany i przeciwdziałać ewentualnym zaburzeniom mikrobioty. Badanie przeprowadzono przy użyciu systemu ciągłej fermentacji ex vivo w modelu laboratoryjnym naśladującym warunki panujące w jelicie grubym człowieka, wykorzystując próbki kału dwóch zdrowych dawców (kobiety i mężczyzny) oraz specjalny system fermentacyjny stymulujący warunki beztlenowe, temperaturę 37°C i pH okrężnicy.

W modelu uwzględniono różne warianty prób:

1. kontrola (mikrobiota bez dodatków),
2. mikrobiota + ARI,
3. mikrobiota + CIT,
4. mikrobiota + ARI + probiotyki,
5. mikrobiota + CIT + probiotyki,
6. mikrobiota + probiotyki (bez leków).

Analizie poddano:

• skład mikrobioty – metodą sekwencjonowania 16S rRNA,
• różnorodność mikrobiologiczną (alfa- i beta-),
• profil metabolitów (zwłaszcza poziomy octanu, propionianu i maślanu) za pomocą chromatografii gazowej,
• liczebność żywych probiotyków po 48 h,
• potencjalną aktywność przeciwbakteryjną leków wobec szczepów probiotycznych.

Różne leki, różne efekty

Naukowcy wykazali, że Arypiprazol istotnie zmienił skład mikrobioty jelitowej i obniżył jej alfa-różnorodność. Wyniki te potwierdzają wcześniejsze obserwacje in vitro i in vivo wskazujące na to, że Arypiprazol i inne leki psychotropowe mogą hamować wzrost bakterii jelitowych i modyfikować ich strukturę. Na poziomie typów bakterii lek zwiększał udział Proteobacteria i spowodował spadek liczebności Firmicutes i Actinobacteria. Ze względu na fakt, że drobnosutroje Proteobacteria u zdrowych osób występują w niewielkich ilościach, ich wzrost uznaje się za marker dysbiozy jelitowej i zwiększonego ryzyka infekcji. Jednocześnie odnotowano spadek liczebności korzystnych grup bakterii, takich jak Lachnospiraceae, Lactobacillaceae i Roseburia – kluczowych producentów krótkołańcuchowych kwasów tłuszczowych (SCFA), które wspierają barierę jelitową i regulują stany zapalne.

Z kolei w przypadku Escitalopramu nie stwierdzono istotnego zaburzenia składu mikrobioty, niemniej odnotowano zwiększenie jej różnorodności alfa, nie powodując znaczących zmian w proporcjach rodzin czy rodzajów bakterii. Wyniki te są zgodne z wcześniejszymi obserwacjami klinicznymi, które wskazywały, że terapia może zwiększać różnorodność mikrobioty kałowej u pacjentów z depresją bez znaczących zmian w udziale poszczególnych taksonów. Co ważne, autorzy zaobserwowali, że zarówno Arypiprazol, jak i Escitalopram obniżały poziomy trzech głównych krótkołańcuchowych kwasów tłuszczowych (SCFA): maślanu, octanu i propionianu. Maślan, kluczowy z tych metabolitów, wspiera zdrowie jelit, odporność i komunikację na osi jelita-mózg. Jego niedobór obserwuje się u osób z depresją i chorobami zapalnymi jelit, co dodatkowo podkreśla znaczenie utrzymania bakterii wytwarzających SCFA dla zdrowia psychicznego i ogólnej homeostazy organizmu.

Uwzględnienie w badaniu mieszaniny probiotyków L. rhamnosus HA-114 i B. longum R0175 wraz z Arypiprazolem lub Escitalopramem wykazało efekt ochronny – mikrobiota zachowała poziom różnorodności zbliżony do grupy kontrolnej. Podobnie jak w przypadku uszkodzeń flory jelitowej po antybiotykach, probiotyki pomogły utrzymać równowagę ekologiczną i ograniczyć zaburzenia mikrobiomu. Ze względu na pewne podobieństwa chemiczne i funkcjonalne między psychotropami a antybiotykami ich korzystny wpływ może wynikać z łagodzenia dysbiozy wywołanej lekami. Badanie dostarcza pierwszych dowodów na to, że probiotyki mogą redukować niekorzystne zmiany mikrobioty związane z leczeniem psychotropowym.

Główne wnioski z badania

Leki psychotropowe, zwłaszcza Arypiprazol, mogą modyfikować skład i funkcję ludzkiej mikrobioty jelitowej nawet po krótkiej ekspozycji. Arypiprazol wykazuje silniejszy wpływ na ekosystem jelitowy niż Escitalopram – może bowiem działać selektywnie przeciw pewnym bakteriom Gram-dodatnim, co tłumaczy spadek Lactobacillus i Bifidobacterium. Zmniejszenie liczby bakterii produkujących SCFA oznacza ograniczenie wsparcia dla bariery jelitowej i możliwy wpływ na oś jelita-mózg (SCFA uczestniczą w regulacji neurotransmiterów, np. serotoniny). Z kolei probiotyki (L. rhamnosus HA-114 + B. longum R0175) wykazują działanie ochronne, ograniczając negatywne skutki wywołane działaniem psychotropów.

Perspektywy na przyszłość

Wyniki badania sygnalizują, że lekarze powinni pamiętać, iż zmiany mikrobioty mogą być efektem ubocznym leczenia – np. w badaniach porównujących mikrobiom osób z depresją i zdrowych należy kontrolować wpływ przeprowadzanej jednocześnie farmakoterapii. Pacjenci nie powinni samodzielnie modyfikować lub odstawiać leków psychotropowych, ponieważ wpływ na mikrobiotę nie przekreśla ich zastosowano klinicznego w danych jednostkach chorobowych. Z kolei probiotyki stanowią potencjalne uzupełnienie leczenia, ponieważ mogą wspierać równowagę mikrobiologiczną jelit podczas terapii psychotropowej, choć potrzebne są dalsze badania kliniczne. Autorzy podkreślają, że wyniki badania są wstępne i dotyczą modelu ex vivo, zatem konieczne jest przeprowadzenie badań in vivo w celu potwierdzenia skutków i oceny praktycznego znaczenia dla terapii. Należy także pamiętać, że przeprowadzone badanie podlegało licznym ograniczeniom – eksperyment trwał krótko (48 godzin ekspozycji), dlatego nie dostarcza danych o długoterminowych skutkach przy przewlekłym leczeniu. Ponadto analiza nie uwzględnia ważnych aspektów związanych z działaniem organizmu gospodarza (układu odpornościowego czy metabolizmu leku przez organizm), które mogą zmieniać odpowiedź mikrobioty.