Biotechnologia.pl
łączymy wszystkie strony biobiznesu
Inhibitory HDAC w walce z kamicą nerkową
Kamica nerkowa jest schorzeniem dla którego nie ma specyficznego preparatu medycznego. W terapii stosuje się zabiegi operacyjne bądź kruszenie kamieni przy pomocy ultradźwięków. Model zwierzęcy pokazał, iż dwa specyficzne inhibitory deacetylazy histonowej – Vorinostat oraz Trichostatin A, skutecznie blokują ekspresję genu odpowiedzialnego za odkładanie jonów wapnia oraz magnezu w nerkach - głównych składników złogów w układzie moczowym.

"Kamica jest problemem dość częstym, występuje u kilku procent osób. Największe badania ze Stanów Zjednoczonych wykazały, iż jest to ok. 4-5%. W Polsce nie posiadamy tak dokładnych danych, jednak szacuje się, że jest to około 1-2% dorosłego społeczeństwa. U części ma charakter nawrotowy a niektórzy chorzy wytwarzają nawet kilkaset złogów w czasie roku"  tłumaczy profesor dr hab. n. med. Michał Nowicki, Kierownik Kliniki Nefrologii, Hipertensjologii i Transplantologii Nerek, Centrum Kliniczno - Dydaktycznego Uniwersytetu Medycznego w Łodzi. 

W tym schorzeniu możemy wyróżnić różne typy, ze względu na rodzaj odkładanych złogów: "Najczęściej podłożem metabolicznym kamicy jest hiperkalciuria oraz hiperoksaluria. Złogi są wtedy utworzone z soli fosforu i wapnia, czyli z fosforanu wapnia. Nieco rzadziej są one złożone ze szczawianów wapnia, moczanów, występuje też kamica struwitowa, złogi zawierają wtedy jony magnezu a ich tworzenie związane jest z zakażeniami w drogach moczowych"  dodaje prof. Nowicki.

Pojawiający się ból w trakcie ataku kolki nerkowej jest dla pacjentów bardzo uciążliwy, ponieważ często jest związany z koniecznością wizyty u lekarza lub hospitalizacji. Dość poważny problem stanowi w tym przypadku również możliwość ponownego tworzenia złogów, pomimo ich operacyjnego usunięcia. W przypadku braku bądź nieprawidłowego leczenia, ryzyko nawrotu w okresie 7 lat od zabiegu kształtuje się na poziomie 50%. Według opinii naukowców, w przyszłości z tym problemem będzie się borykać coraz więcej osób, ponieważ na tworzenie kamieni w układzie moczowym ma wpływ wiele czynników środowiskowych, genetycznych a także społecznych.

Głównym celem leczenia kamicy nerkowej jest przede wszystkim złagodzenie bólu współistniejącego przy epizodzie kolki. W zależności od typu złogu, stosuje się również preparaty medyczne, których zadaniem jest prewencja ich tworzenia. Dodatkowo stosuje się zabiegi mające na celu zniwelowanie przeszkody oraz usunięcie kamienia z dróg moczowych.

Naukowcy badają obecnie zastosowanie deacetylaz histonowych (ang. histone deacetylase - HDAC) w prewencji tworzenia najczęściej występujących kamieni - zbudowanych z absorbowanych w drogach układu moczowego jonów wapnia oraz magnezu. Wiele wcześniej przeprowadzanych analiz wykazało powiązanie pomiędzy trzema specyficznymi cząsteczkami, klaudyny - 14, - 16 oraz - 19 a zaburzeniem równowagi wapniowej, doprowadzający do rozwoju złogów. Pomimo wiedzy o funkcji tych białek w szlaku wchłaniania jonów wapnia do komórek układu moczowego, do tej pory nie powstały żadne terapie regulujące ten szlak przemian.

Badania przeprowadzone na modelu zwierzęcym wykazały, iż zastosowanie dwóch inhibitorów HDAC - Varinostatu oraz Trichostatiny A negatywnie reguluje ekspresję CLDN14. W fizjologicznych warunkach, gen ten odpowiedzialny jest za produkcję białka - klaudyny - 14, odpowiedzialnej za tworzenie ścisłych połączeń pomiędzy komórkami. Wytworzona w ten sposób specyficzna bariera umożliwia utrzymane odpowiedniego stężenia substancji oraz jonów w środowisku komórkowym. Przeprowadzone testy ukazały również patogenne działanie tej cząsteczki w nerce. Naukowcy opisali, iż w fizjologicznych warunkach gen CLDN14 jest nieaktywny, co umożliwia readsorbcję jonów wapniowych oraz magnezowych do krwi. W przypadku jego nadekspresji, dochodzi do blokowania tego procesu oraz podniesienia stężenia tych związków w moczu co sprzyja tworzeniu złogów.

Zastosowanie w modelu zwierzęcym inhibitorów deacetylazy histonowej, hamuje ekspresję klaudyny - 14, co zwiększa zwrotne wchłanianie Ca2+ z nerek, a tym samym redukuje możliwość ich wytrącenia. Ponadto, terapia skutkuje zwiększeniem ekspresji ekspresji miRNA - 9 oraz miRNA - 374, które negatywnie regulują aktywność CLDN14. W konsekwencji, korzystnie reguluje stężenie jonów wapnia w układzie moczowym.

Testowaną metodę podsumowuje prof. Nowicki: "Publikacji na ten temat jest bardzo niewiele. Jedyne badania asocjacyjne całego genomu przeprowadzone w kamicy nerkowej  opublikowano w „Nature Genetics” w 2009 roku. Stwierdzono tam rzeczywiście, iż warianty genu CLDN14 (klaudyna 14), mogą być powiązane ze zwiększonym ryzykiem występowania kamicy o około 40%. Przy tak złożonej patogenezie kamicy nerkowej i dużej liczbie defektów genetycznych, które mogą stanowić jej podłoże, taka terapia nie stanie się najprawdopodobniej skutecznym rozwiązaniem dla większości chorych. Jednakże, jest to jeden z możliwych punktów uchwytu terapii. Czy taki lek będzie skuteczny, tego jeszcze nie wiem, musi ukazać się więcej badań na ten temat, przede wszystkim kontrolowane próby kliniczne. Oczywiście należy pamiętać, że w większości przypadków można kamicy skuteczne zapobiegać spożywając odpowiednią ilość płynów, zwalczając zakażenie dróg moczowych i korygując poprzez dietę i rzadziej leki, defekty w wydalaniu soli mineralnych z moczem" 

Źródła
  1. “Epigenetic Regulation of MicroRNAs Controlling CLDN14 Expression as a Mechanism for Renal Calcium Handling”  Yongfeng Gong, Nina Himmerkus, Allein Plain, Markus Bleich, and Jianghui Hou; Journal of the American Society of Nephrology; 26;2014.
  2. http://www.onhealth.com/kidney_stone/article.htm
  3. http://kidney.niddk.nih.gov/kudiseases/pubs/stonesadults/
  4. “KIDNEY STONES: AN UPDATE ON CURRENT PHARMACOLOGICAL MANAGEMENT AND FUTURE DIRECTIONS” Hongshi Xu, Anna L. Zisman, Fredric L. Coe, and Elaine M. Worcester; Expert Opin Pharmacother. 2013 March ; 14(4): 435–447.
  5. “Kidney Stones 2012: Pathogenesis, Diagnosis, and Management” Khashayar Sakhaee, Naim M. Maalouf, and Bridget Sinnott; The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism; 2012 June; 97(6): 1847–1860. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3387413/
  6. “Kidney Stones: A Global Picture of Prevalence, Incidence, and Associated Risk Factors” Victoriano Romero, Haluk Akpinar,  and Dean G Assimos; Urology; VOL. 12 NO. 2/3 2010
KOMENTARZE
news

<Kwiecień 2024>

pnwtśrczptsbnd
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
21
22
23
24
25
26
27
28
29
30
1
2
3
4
5
Newsletter