Bardzo istotne w tych procesach metabolicznych okazują się różnice pomiędzy płciami. Na wniosek FDA (Food and Drug Administration - Agencja Żywności i Leków) od pewnego czasu liczba kobiet biorących udział w badaniach klinicznych systematycznie rośnie, ale i tak stosunek kobiet do mężczyzn wynosi 5:8. Wyniki badania są analizowane łącznie, nie należy do rutyny rozpatrywanie ich pod kątem płci.

Metabolizm leku składa się z reakcji I i II fazy. Faza I zachodzi głównie przy udziale cytochromu P450 w wątrobie i obejmuje hydrolizę oraz reakcje redoks. CYP450 odpowiada za przetwarzanie niemal 80% leków przyjmowanych przez pacjenta. II faza, zwana inaczej sprzęganiem, polega na takiej modyfikacji chemicznej metabolitu substancji wyjściowej, aby przez dokomponowanie hydrofilowego podstawnika uczynić go łatwym do usunięcia z ustroju. Wiele enzymów biorących udział w farmakokinetyce ksenobiotyku ma różną aktywność w grupie kobiet i mężczyzn. Problem dotyczy przede wszystkim wspomnianego enzymu CYP450.

Co służy panu, może szkodzić pani

Większość enzymów wykazuje większą aktywność u mężczyzn niż u kobiet, co może skutkować zbyt silnym działaniem substancji, a przez to większym ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych u pań. Dodatkowo funkcjonowanie ich może być zakłócone przy zażywaniu środków antykoncepcyjnych czy podczas trwania ciąży.

Zmiany w farmakokinetyce leku, które w końcu przekładają się na efekt końcowy, czyli jego skuteczność, nie dotyczą tylko enzymów. Różnice pomiędzy mężczyznami a kobietami można zaobserwować również na etapie absorpcji, dystrybucji i eliminacji leku.

W przypadku niektórych medykamentów różnice te są na tyle znaczące, że można w przyszłości zastanowić się nad dwoma wariantami tej samej substancji dla obu grup konsumentów. Świadomość istnienia problemu daje się odczuć już od pewnego czasu.

Jednym z działań, które już uwzględniło różnice w farmakokinetyce imidazopirydyn jest zmniejszenie przez FDA dawki zolpidemu o 50% u pań, co miało na celu wyeliminowanie porannego splątania. U kobiet zolpidem jest metabolizowany wolniej przez co dotkliwiej odczuwają one efekty uboczne działania jego metabolitów.

Cytochromy nie „widzą” gender

Ciekawym enzymem, który można rozważać w kategorii gender, jest cytochrom CYP1A2. Jest on odpowiedzialny za metabolizowanie leków antypsychotychnych jak popularna olanzapina i klozapina. CYP1A2 charakteryzuje się większą aktywnością u mężczyzn. Z tego powodu panie powinny zażywać wymienione leki odpowiednio rzadziej, ponieważ efekt działania trwa u nich dłużej. Z drugiej strony, mimo iż kobiety powinny wykazywać lepszą poprawę objawów psychotycznych, są one znacznie bardziej narażone na przyrost wagi i wystąpienie zespołu metabolicznego. Jest to związane z odmienną gospodarką hormonalną. Ponadto należy zmodyfikować dodatkowo dawki podczas ciąży, stosowania doustnej antykoncepcji i hormonalnej terapii zastępczej. W czasie ciąży zmienia się także poziom albumin osocza, objętość dystrybucji, szybkość eliminacji leków, stąd szalenie istotne jest uwzględnienie dawki i pory podania substancji w tym szczególnym czasie.

Cytochrom CYP2D6, który metabolizuje ponad 20% przepisanych leków, w tym tak ważnych jak środki przeciwbólowe (kodeina) i przeciwdepresyjne (SSRI, haloperidol) wykazuje rozległy polimorfizm w różnych grupach etnicznych i dodatkowo pomiędzy płciami. Jego aktywność jest wyższa w grupie kobiet, a nasila się dodatkowo w ciąży. Kolejnym przykładem może być wpływ testosteronu na metabolizujący ponad 60% leków CYP3A4. Ten męski hormon pobudza jego aktywność, natomiast niższy jego poziom powoduje spowolnienie pracy enzymu. Analizując ten problem, zasadnym jest  zmniejszanie dawek lekarstw panom przechodzącym andropauzę i po niej.

Dawkowanie – ważna rzecz

Dobrym dowodem na rozbieżności farmakokinetyczne pomiędzy płciami jest absorpcja alkoholu. U kobiet wchłanianie etanolu zachodzi szybciej z powodu mało aktywnej izoformy enzymu śluzówki żołądka, który odpowiada za utlenianie. Dlatego też panie mają wyższe stężenie alkoholu we krwi i gorzej znoszą skutki jego nadmiernego spożycia następnego dnia. Z powodu wolniejszej perystaltyki, a przez to i wydłużenie czasu opróżniania żołądka, kobiety powinny również zachować dłuższy odstęp czasu w przypadku leków stosowanych na czczo (np. kaptopril, inhibitory pompy protonowej, antybiotyki z grupy penicylin).

Kolejną rzeczą jaką należy wziąć pod uwagę przy indywidualizowaniu dawek leku jest naturalnie większa zawartość tkanki tłuszczowej u pań, a przez to i mniejszej zawartości wody w organizmie. Dochodzi przez to do dużych różnic w dystrybucji leku. Substancje lipofilowe takie jak benzodiazepiny i opioidy będą magazynowane w tkance tłuszczowej tworząc swój rezerwuar. Zatem logiczne jest podawanie mniejszych dawek hydrofobowych specyfików.
Problem dotyczy także najczęściej przepisywanych na receptę leków kardiologicznych -Przeprowadzone w ostatnich latach badania przedstawiają interesujący aspekt odmiennych właściwości farmakokinetycznych i farmakodynamicznych leków w przypadku kobiet i mężczyzn. Obserwacja ta dotyczy m.in. leków stosowanych w terapii nadciśnienia tętniczego. Jest to szczególnie ważne z uwagi na fakt, iż w populacji osób starszych przyjmujących leki hipotensyjne połowę stanowią kobiety. Odmienności w zawartości tkanki tłuszczowej, czy średniej masie ciała wpływają na objętość dystrybucji i klirens substancji co przekłada się na finalne stężenie farmaceutyku w organizmie. Przykładowo amlodypina, która metabolizowana jest przez CYP3A4 wywiera słabszy efekt metaboliczny u kobiet w porównaniu do mężczyzn. Dalsze badania nad farmakodynamiką i farmakokinetyką w kontekście różnic pomiędzy płciami pozwolą zoptymalizować terapię zarówno nadciśnienia tętniczego, jak i innych chorób - dodaje lek. med. Tomasz Jadczyk; pracownik III Katedry i Kliniki Kardiologii ŚLUM w Katowicach.

Pomimo udowodnionych różnic farmakokinetycznych zalecenia dla poszczególnych płci nie istnieją w przypadku większości leków. Lekarze przy ustalaniu leczenia muszą jednak zawsze wziąć pod uwagę, że ciąża, stosowanie doustnej antykoncepcji lub hormonalnej terapii zastępczej zmienia znacząco metabolizm i klirens ksenobiotyku. Dawka nie powinna być ani za słaba ani za mocna, ale dobrana indywidualnie w każdym przypadku. Świadomość naszej odmienności rośnie na razie na stronach kolejnych publikacji naukowych, ale nie ma to przełożenia na realne działania.