Odkrycia dokonała para naukowców – dr hab. Katarzyna Wiktorska, profesor Narodowego Instytutu Leków i dr hab. Maciej Mazur, profesor Uniwersytetu Warszawskiego z Wydziału Chemii. Jest ono wynikiem szeroko zakrojonych prac badawczych i eksperymentów, które NIL i UW prowadzą wspólnie od 10 lat.

Obiecujący synergizm – prawie dwukrotnie lepsza odpowiedź guza nowotworu złośliwego 

Odkrycie dotyczy synergii działania doksorubicyny i sulforafanu. Doskorubicyna jest antybiotykiem powszechnie stosowanym w terapiach przeciwnowotworowych. Sulforafan to substancja pochodzenia roślinnego, występująca przede wszystkim w roślinach krzyżowych (kapustowcach) i ich kiełkach, m.in. w brukselce, kapuście, brokułach, kalafiorze, kalarepie, jak również w jarmużu, rzepie czy rzodkwi. Naukowcy odkryli, że równoczesne podanie obu tych substancji powoduje blisko dwukrotnie większe zmniejszenie guza nowotworowego w porównaniu do sytuacji, gdy każda z substancji zostanie podana oddzielnie. Badania przeprowadzono w warunkach in vitro (wykorzystując tkanki nowotworowe i tkanki zdrowe), a także in vivo (na myszach z wszczepionym jednym z najbardziej złośliwych nowotworów piersi – trójnegatywnym rakiem sutka, na którego jak na razie nie ma w pełni skutecznej terapii). 

Pomocna nanotechnologia

W badaniach kluczowe było wykorzystanie nanotechnologii – doksorubicynę i sulforafan podawano w roztworze wodnym w liposomach, czyli dwuwarstwowych pęcherzykach fosfolipidowych o średnicy 80 nanometrów. – Jak wiadomo, tkanki nowotworu w porównaniu do zdrowych cechują się nieco inną budową naczyń krwionośnych. Szybko namnażające się komórki nowotworowe mają duże zapotrzebowanie na składniki odżywcze – otaczające je naczynia krwionośne bywają porowate, a ich ściany mają większą przepuszczalność. Stosując odpowiedni rozmiar liposomów, możemy więc selektywnie skierować do komórek rakowych większe ilości leków, jednocześnie ograniczając ich dotarcie do tkanek zdrowych, gdzie naczynia krwionośne z trudem przepuszczają liposomy tej wielkości. Prowadząc badania, chcieliśmy ocenić, na ile terapia, nad którą pracujemy, może być celowana i oddziaływać specyficznie na komórki nowotworowe. Dotychczasowe wyniki wyglądają bardzo obiecująco – wyjaśnia prof. Katarzyna Wiktorska. Podany wynik odnosi się do eksperymentu bazującego na trzech dawkach mieszaniny obu leków podawanych chorym myszom przez okres trzech tygodni. W ramach badań prowadzono także próby kontrolne – podawano pojedyncze leki w stanie wolnym oraz zamknięte w liposomach, co pozwoliło wykryć synergizm.

Jak wytłumaczyć większą skuteczność w zwalczaniu komórek nowotworowych? 

Naukowcy odkryli, że podanie obu substancji z wykorzystaniem liposomów skutkuje większą akumulacją doksorubicyny w komórkach. Sulforafan powoduje, że zabójczy dla komórek antybiotyk jest dłużej utrzymywany w strukturach komórkowych – z prowadzonych wcześniej w zespole badań wynika bowiem, że sulforafan działa hamująco na enzymy degradujące cząsteczki doskorubicyny w komórkach nowotworu. Dzięki temu komórki te szybciej giną. – Co jednak najciekawsze, przy zastosowaniu liposomów w komórkach zdrowych doksorubicyna nie działa tak toksycznie, jak w komórkach nowotworowych. To bardzo ważne odkrycie, które pokazuje, że w przyszłości chemioterapie bazujące na doksorubicynie nie muszą być tak toksyczne i wyniszczające dla całego organizmu, za to mogą być znacznie skuteczniejsze w zabijaniu tkanek nowotworowych – mówi prof. Maciej Mazur.

Naukowcy podkreślają, że powszechnie stosowana w chemioterapii doksorubicyna jest lekiem stosunkowo skutecznym, który jednak ma istotne efekty uboczne i niesie poważne ryzyka. Lek ten oddziałuje bezpośrednio na materiał genetyczny komórek, uniemożliwiając ich podział, przez co prowadzi do ich śmierci. Gdy lek taki nie działa selektywnie, oprócz tego że likwiduje komórki nowotworowe, niszczy także komórki zdrowe. Wśród najbardziej niepożądanych skutków ubocznych ogólnoustrojowego stosowania doksorubicyny wymienia się: uszkodzenie komórek mięśni serca oraz supresję szpiku kostnego (spowolnienie produkcji limfocytów i innych komórek krwi), w tym – zależnie od dawki – leukopenię i/lub neutropenię. Co ważne, w kuracji z wykorzystaniem doksorubicyny nie powinno się przekraczać maksymalnej dopuszczalnej dawki leku. Dlatego też trudno przecenić każdą możliwość celowanego podawania leku do komórek nowotworowych.

Konieczne są dalsze badania

Naukowcy przyznają, że wykorzystanie ich odkryć wymaga szeregu dalszych badań. Obecnie trwają rozmowy z potencjalnymi inwestorami – podmiotami z branży farmaceutycznej, które wstępnie są zainteresowane podjęciem współpracy na polu dalszych eksperymentów. Ze strony UW temat prowadzony jest przez Uniwersytecki Ośrodek Transferu Technologii, po stronie Narodowego Instytutu Leków czuwa nad nim InnoNIL, czyli spółka celowa wspierająca komercjalizację badań. UW i NIL zdecydowały się utworzyć pod koniec 2019 r. wspólną spółkę spin-off, OncoBoost, która będzie jednostką odpowiedzialną za komercjalizację odkrycia. Spółką kieruje prof. Wiktorska i prof. Mazur.

– Projekt ten jest już na tyle zaawansowany, że wymaga sporego dofinansowania ze strony zewnętrznego podmiotu, który w przyszłości będzie miał wpływ na wykorzystanie wyników badań w realnych terapiach. Pozyskanie takiego partnera pozwoli nam przejść wszystkie wymagane dalsze etapy, poczynając od zbadania toksyczności i potwierdzenia optymalnych stężeń obu leków dla uzyskania najlepszych efektów terapii, po fazy testów klinicznych. Zdajemy sobie sprawę, że choć dotychczasowe badania pokazują obiecujące wyniki, dalsza droga do wdrożenia nowatorskiej terapii może zająć kilka lat – mówi dr Robert Dwiliński, dyrektor UOTT UW. Naukowcy nie wykluczają, że skorzystają z tzw. Szybkiej Ścieżki, programu Narodowego Centrum Badań i Rozwoju, pozyskując w ten sposób znaczne dofinansowanie dalszych prac badawczych. Jednak również w tym wariancie wymagany jest wkład własny, który w opinii naukowców powinien pochodzić już od firmy z sektora farmaceutycznego.