Główne mechanizmy toksyczności paracetamolu polegają na powstaniu N-acetylo p-benzochinonoiminy – ma ona silne działanie utleniające, przez co dochodzi do zaburzenia  gospodarki wolnorodnikowej. Najszybciej dochodzi do uszkodzenia wątroby, ponieważ to właśnie hepatocyty są najbardziej wrażliwe na potencjalne uszkodzenia. Szczególnie duże ryzyko występuje u osób regularnie pijących alkohol lub przyjmujących leki indukujące enzym odpowiedzialny za powstawanie toksycznego metabolitu paracetamolu. Do pierwszych objawów zatrucia, występujących w pierwszej dobie, należą nudności i wymioty, bóle brzucha i brak łaknienia, a także złe samopoczucie – nie są one jednak charakterystyczne. Następnie może pojawić się zażółcenie powłok skórnch, senność, hipoglikemia czy nawet śpiączka – są to objawy ostrej niewydolności wątroby. Za reakcję z toksycznym metabolitem w organizmie – a więc jego usuwanie i dalszy metabolizm, odpowiada glutation. Jeżeli jednak dojdzie do przedawkowania – następuje niedobór glutationu i kumulacja toksycznego związku.

Standardową procedurą, obok płukania żołądka, podawania substancji przeczyszczających i absorbujących, jest podawanie prekursora glutationu – N-acetylocysteiny (NAC). Stosuje się ją do 48 godzin. Wczesne leczenie z NAC może poprawić oczyszczanie z toksycznego metabolitu. Inną odtrutką jest metionina (w Wielkiej Brytanii znajduje się preparat, który ma metioninę i paracetamol – w celu zapobieżenia ewentualnemu zatruciu). Jednak całkowite wyczerpanie rezerw glutationu w wyniku przedawkowania prowadzić może nawet do śmierci.

Nowa odtrutka

Działanie toksyczne paracetamolu często wiąże się ze stresem oksydacyjnym. Na rynku jest bardzo dużo preparatów zawierających tę substancję związku tym nietrudno ją przedawkować – czasem bywa że pacjenci nie wiedzą, że przyjmują ten sam związek, tyle że pod inną nazwą. Po przedawkowaniu paracetamolu należy zablokować  działanie silnego utleniacza, jakim jest toksyczny metabolit. Nowa odtrutka – analog hispidyny, davallilakton (Dava) pochądzący z grzybów xeranticus inonotus ma właściwości przeciwutleniające. Przeprowadzono badania oceniające wpływ ochronny nowego związku na hepatotoksyczne działanie APAP-u u myszy. Okazało się, że substancja powodowała znacznie zwiększony czas przeżycia w porównaniu z samym APAP-em oraz zmniejszała uszkodzenia, jakie wywoływał acetaminofen w wątrobie. Stosunek glutationu do jego dwusiarczku u myszy traktowanych paracetamolem wraz davallialaktonem powrócił niemalże do stanu sprzed badania. Dwusiarczek glutationu jest związkiem niebezpiecznym dla komórki, ponieważ inaktywuje białka i utlenia ich grupy tiolowe. Ponadto, podczas gdy poziom wolnych  rodników w wątrobie zwiększył się po ekspozycji na paracetamol, poddanie działaniu DAVA zablokowało niemalże całkowicie tworzenie form wolnorodnikowych.

W innych badaniach sprawdzano hamowanie reaktywnych form tlenu. Okazało się, że podawanie davallialaktonu działa przeciwutleniająco. Podawanie tej substancji oceniono jako bardziej skuteczne niż podawanie N-acetylocysteiny jako przeciwutleniacza w grupie kontrolnej w badaniu – badania dotyczące chorób miazgi i przyzębia. Nowa substancja wyizolowana z grzybów posiada więc działanie przeciwzapalne i antyoksydacyjne. Liczne sygnały informują, że DAVA odgrywa znaczącą rolę w zapobieganiu tworzenia wolnych rodników – co stanowić może lekarstwo na przedawkowanie paracetamolu. Jest to ważne odkrycie – do niewydolności wątroby spowodowanej przedawkowaniem tego preparatu dochodzi szczególnie często – niekiedy w wyniku braku dostatecznej informacji powielania leków.     

Magdalena Szkup

Źródło:

Jung-Ran Noh et al. Davallialactone protects against acetaminophen overdose-induced liver injuries in mice Food chem Toxic , August 2013, Pages 14–21