Biotechnologia.pl
łączymy wszystkie strony biobiznesu
Amyloidoza – fibrylarne białko uszkadzające narządy
Amyloidoza – fibrylarne białko uszkadzające narządy
Łańcuchy lekkie immunoglobulin to białka stanowiące składową cząsteczki immunoglobuliny. Białka te są produkowane w nadmiarze w odniesieniu do całej cząsteczki immunoglobuliny i wydzielane poza komórkę w postaci dimeru lub monomeru. Lekkie łańcuchy immunoglobulin są związane z gammapatiami monoklonalnymi, czyli zmianami białkowymi towarzyszącymi grupie chorób o etiologii związanej z nowotworowym rozrostem komórek plazmatycznych (rozrost pojedynczego klonu komórek plazmatycznych produkujących i wydzielających do osocza immunoglobuliny lub fragmenty immunoglobulin).

 

Łańcuchy lekkie (LC) stanowią element funkcjonalnej cząsteczki immunoglobuliny. Są połączone z łańcuchami ciężkimi przez wiązania disiarczkowe. Łańcuchy ciężkie i łańcuchy lekkie produkowane są asynchronicznie w komórkach z linii limfocytów B, a następnie składane w kompletną cząsteczkę immunoglobuliny i wydzielane poza komórkę. Jednak łańcuchy lekkie są produkowane w pewnym nadmiarze w stosunku do łańcuchów ciężkich i wydzielane poza komórkę jako zupełnie odrębne białko. Aby mogły być wydzielone, ich reszta tiolowa musi zostać zablokowana i dzieje się to poprzez dimeryzację lub dołączenie do N-końcowej reszty sulfhydrylowej innego związku o budowie tiolowej. Dlatego wolne łańcuchy lekkie (FLC) występują zarówno w formie monomerycznej, jak i dimerycznej. W FLC typu lambda w przeważającej części są to dimery, natomiast FLC typu kappa występują zazwyczaj w postaci dimeru i monomeru. W przebiegu gammapatii monoklonalnych FLC mogą być produkowane w ogromnych ilościach.

FLC, jak wszystkie białka, dążą do osiągnięcia jak najniższego stanu energetycznego. W wyniku różnych oddziaływań mogą tracić swoją stabilność. Przykładem takiego niekorzystnego procesu, w który zaangażowane są FLC, jest powstawanie białka amyloidu. Wtedy z lekkich łańcuchów immunoglobulin zaczynają formować się półprodukty, a struktura zaczyna przyjmować konformację określaną mianem stanu natywnego. Następnie zaczyna przechodzić w częściowo złożone stany, z których budowane są agregaty amorficzne, a z nich oligomery, po czym bezpośrednio z nich może zacząć formować się fibrylarne białko amyloidu. 

U pacjentów z gammapatiami monoklonalnymi złogi amyloidowe mogą tworzyć się w różnych narządach:

- nerce, dając bardzo charakterystyczny obraz nerki szpiczakowej,

- sercu, doprowadzając do przerostu lewej komory, co u większości pacjentów już w ciągu kilkunastu miesięcy prowadzi do śmierci,

- języku.

Mogą także łączyć się z innymi białkami, jak chociażby czynnikiem X krzepnięcia krwi, dając bardzo charakterystyczny, patognomiczny obraz wybroczyn okularowych.

Jednym z podstawowych badań w diagnostyce gammapatii monoklonalnych jest rozdział elektroforetyczny białek surowicy (często również moczu). Ocena pięciu głównych frakcji dostarcza cennych informacji na temat choroby, umożliwiając wykrycie nawet słabych stref białka monoklonalnego, szczególnie kiedy znajdują się one w typowej dla immunoglobulin lokalizacji. Ponadto intensywność barwy prążków białek monoklonalnych (odczytana densytometrycznie) jest proporcjonalna do stężenia białka monoklonalnego.

Kolejnym etapem diagnostyki jest określenie rodzaju białka monoklonalnego za pomocą immunofiksacji. Immunofiksacja polega na równoległym rozdziale elektroforetycznym tej samej próbki na sześciu ścieżkach, a następnie utrwaleniu wszystkich białek surowicy oraz przy użyciu odpowiednich przeciwciał, kolejno immunoglobulin: IgG, IgA i IgM oraz FLC typu kappa i FLC typu lambda. Białko monoklonalne widnieje na żelach jako ostry, wyraźnie odgraniczony prążek. Co więcej, ze względu na zastosowanie innej metody barwienia prążków, czułość immunofiksacji jest większa od czułości elektroforezy surowicy. Stąd w przypadkach, gdy obraz kliniczny nasuwa podejrzenie gammapatii monoklonalnej, nie udaje się potwierdzić diagnozy na podstawie obrazu białek surowicy. Metoda immunofiksacji pozwala uwidocznić słabe prążki białka monoklonalnego i postawić trafną diagnozę. Według danych klinicznych amyloidoza 5 razy częściej wiąże się z obecnością FLC typu lambda. 

Niestety ponad połowa pacjentów z gamamapatiami monoklonalnymi umiera z powodu niewydolności nerek. Ponieważ liczba przypadków chorób depozytowych jest bardzo mocno niedoszacowana, można przypuszczać, że pewien odsetek zgonów jest błędnie przypisywany powikłaniom po szpiczaku mnogim czy nefrotycznemu działaniu leków, podczas gdy bardzo prawdopodobną przyczyną zgonu może być właśnie choroba depozytowa. Dlatego tak ważne są prace rozwojowe w tej dziedzinie. Mimo iż choroba pozornie dotyka niewielki odsetek ludzi, jest ona bardzo poważna i nie rokuje dobrze.

KOMENTARZE
news

<Sierpień 2019>

pnwtśrczptsbnd
29
30
31
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
21
22
23
24
25
26
27
28
29
30
31
1
Newsletter