Biotechnologia.pl
łączymy wszystkie strony biobiznesu
Agoniści EphA3 w terapii przeciwnowotworowej
Agoniści EphA3 w terapii przeciwnowotworowej
EphA3 należy do rodziny kinaz tyrozynowych powiązanych ze szlakami przekazywania sygnałów w komórce. Badania udowodniły, iż nadekspresja tego receptora powoduje zahamowanie wzrostu guza oraz integracji pomiędzy komórkami. Testy wykazują możliwość zastosowania EphA3 oraz jej agonistów jako nowy cel w terapii przeciwnowotworowej.

Gen EphA3 koduje białko należące do rodziny kinaz tyrozynowych, oddziaływujących z naturalnymi ligandami dla tych struktur (efryny). Umożliwia to uzyskanie dwukierunkowej sygnalizacji do sąsiadujących komórek. Ścieżka sygnalizacyjna dla tego typu związków, powiązana jest z adhezją komórkową, organizacją cytoszkieletu czy migracją komórek. EphA3 wykazuje nadekspresję w stosunku do nowotworów hematopoetycznych, co umożliwia jej przyszłe wykorzystanie jako cząsteczki targetowej w stosunku do tego typu nowotworów. Przeprowadzone testy z zastosowaniem linii komórkowej, wykazały iż ekspresja tego typu kinazy powoduje wzrost kurczliwości komórki a także utratę oddziaływań międzykomórkowych.

Nadekspresja receptorów Eph jest charakterystyczna dla procesów embrionalnych oraz w przypadku rozwoju układu nerwowego. Przeprowadzone badania nad tym typem receptorów wykazały ich zwiększoną ekspresję w przypadku nowotworzenia oraz niszy charakterystycznej dla komórek macierzystych. Zwiększona ekspresja EphA3 jest charakterystyczna dla wielu stadiów rozwoju embrionalnego, m. in. w układzie nerwowym, mięśniach, sercu oraz nerkach. W przypadku dorosłych komórek i tkanek, jej poziom jest praktycznie niezauważalny, z wyjątkiem struktur o podwyższonej ekspresji już w życiu płodowym (OUN i nerki, w mniejszym stopniu pęcherz moczowy, prostata, macica oraz serce).

W przypadku reakcji wzrostu oraz rozwoju, Eph charakteryzują się dychtoniczną aktywnością. Z tego powodu, w zależności od typu nowotworu czy stadium chorobowego, "nadreaktywność" tych cząsteczek powiązana jest z promowaniem lub hamowaniem rozwoju zmian nowotworowych. Zazwyczaj, działanie onkogenne powiązane jest z niską bądź brakiem ekspresji ligandów oraz przekazywania sygnałów przez charakterystyczną ścieżkę sygnałową. Jednakże aktywacja poprzez zewnętrznych agonistów, wpływa na zahamowanie proliferacji, przeżycia oraz wzrostu nowotworów. Aktywacja in vitro Eph może być osiągnięta przy pomocy białka fuzyjnego – ligand-Fc bądź dodatkowo z pomocą przeciwciała IIIA4. Opisywany kompleks umożliwia modyfikację ścieżki przekazywania sygnałów oraz odpowiednią odpowiedź komórkową. Naukowcy przeprowadzający testy nad zastosowaniem agonistów EphA3 udowodnili, iż zastosowanie humanizowanego przeciwciała IIIA4, doprowadza do gwałtownego skurczu komórki oraz jej apoptozy. W konsekwencji, doprowadza to do ograniczenia wzrostu zmian nowotworowych, poprzez wpływ na strukturę zrębu, naczyń krwionośnych oraz ogólną strukturę i funkcję całej tkanki. Przeprowadzone analizy zdefiniowały EphA3 jako nowy cel w terapii przeciwnowotworowej, poprzez selektywną ablację środowiska nowotworowego. Ponadto, wykazano również potencjał agonistów w stosunku do tej cząsteczki w takim leczeniu.

Źródła

1. http://www.genecards.org/cgi-bin/carddisp.pl?gene=EPHA3

2. “EPHA3 as a Novel Therapeutic Target in the Hematological Malignancies” Niamh Keane, Ciara Freeman, Ronan Swords, Francis J Giles; Expert Rev Hematol. 2012;5(3):325-340. http://www.medscape.com/viewarticle/767514_4

3. ’’Targeting EphA3 Inhibits Cancer Growth by Disrupting theTumor Stromal Microenvironment” Mary E. Vail et al. ; Cancer Res; 74(16) August 15, 2014

KOMENTARZE
Newsletter