Fot. Zespół badawczy: od lewej dr Anton Slyvka z IIMCB oraz współautorzy z USA: Ishan Rathore z Center for Structural Biology, National Cancer Institute, National Institutes of Health, Frederick National Laboratory for Cancer Research, Tapan Kanai i Renbin Yang z Cancer Research Technology Program, Leidos Biomedical Research Inc., Frederick National Laboratory for Cancer Research, źródło: dr Anton Slyvka

DNA, będący podstawą życia, znajduje się w prawie każdej komórce. Informacja genetyczna w nim zapisana może być zastosowana dzięki tłumaczeniu na język RNA. To zaś prowadzi do powstawania białek, które budują i wprawiają w ruch cały organizm. DNA i RNA zbudowane są z trzech wspólnych typów nukleotydów: adeniny, cytozyny i guaniny (A, C, G). Dodatkowo w DNA występuje tymina (T), a w RNA – uracyl (U). Kiedy komórka chce skopiować DNA (np. przed podziałem) albo wytworzyć RNA (czyli przepis DNA potrzebny do produkcji białek), potrzebuje specjalnych cząsteczek budulcowych, tzw. nukleotydów, które służą jako materiał do tworzenia nowych nici. W komórkach nieustannie zachodzą liczne reakcje, w których jeden nukleotyd przekształcany jest w inny. W proces ten zaangażowanych jest wiele enzymów, które wspólnie utrzymują równowagę między poszczególnymi rodzajami nukleotydów, co ma kluczowe znaczenie dla prawidłowego przebiegu procesów genetycznych. 

Fot. Enzym CDADC1, źródło: dr Anton Slyvka, IIMCB

Choć struktura i funkcja DNA były intensywnie badane przez dekady, metabolizm nukleotydów pozostawał przez wiele lat w cieniu – większość wiedzy na ten temat pochodzi jeszcze z lat 60. i 70. XX w. Pierwszy autor publikacji w „PNAS” dr Anton Slyvka z IIMCB wyjaśnia, że badania nad metabolizmem kwasów nukleinowych polegają na analizie powstawania i przekształceń nukleotydów budujących DNA i RNA. – Metabolizm nukleotydów to klasyczna dziedzina biochemii, intensywnie badana w połowie XX w. W latach 30-60. XX w. odkryto wiele kluczowych reakcji i enzymów, a wcześniejsze badania nad składnikami kwasów nukleinowych utorowały drogę do odkrycia struktury DNA w 1953 r. Z czasem uznano, że metabolizm nukleotydów jest w dużej mierze poznany, a zainteresowanie naukowców przesunęło się w stronę biologii molekularnej i genetyki – mówi dr Anton Slyvka. 

Tymczasem badania zespołu z IIMCB wracają do podstaw biochemii kwasów nukleinowych, pokazując działanie enzymu deaminazy CDADC1, który w komórce przekształca cytozynę w uracyl. Deaminacja to reakcja, w której z cząsteczki usuwana jest grupa aminowa i zastępowana atomem tlenu, co zmienia jej właściwości, np. cytozyna przekształcana jest w uracyl. Aby nukleotydy mogły posłużyć jako „cegiełki” do budowy DNA, muszą najpierw zostać przekształcone do formy trójfosforanowej (np. dATP, dTTP, dGTP, dCTP). Zespół wykazał, że CDADC1 jest pierwszym znanym przykładem deaminacji na poziomie trójfosforanów u eukariontów, w tym także u człowieka. Okazuje się, że to dotąd nieznane białko – CDADC1 – występuje powszechnie w komórkach kręgowców – od rekinów aż po ludzi – a jeśli białko zaangażowane w syntezę DNA i RNA nie zmieniło się przez setki milionów lat ewolucji, to znak, że jego rola w organizmie jest niezwykle istotna. Zespół z IIMCB postanowił więc zbadać aktywność i strukturę tej nieznanej wcześniej ludzkiej deaminazy. Naukowcy rzeczywiście potwierdzili, że białko to bierze udział w metabolizmie kwasów nukleinowych. 

To jednak nie wszystko. W ramach badań naukowcy wyhodowali myszy pozbawione aktywnego białka CDADC1. Okazało się, że myszy te rozwijały się prawidłowo – były zdrowe i płodne, co sugeruje, że fizjologiczna rola tego białka wciąż pozostaje niejasna. – Badaliśmy myszy w warunkach laboratoryjnych, gdzie zwierzę nie jest narażone na stres. Możliwe, że znaczenie tego białka ujawnia się dopiero w sytuacjach stresowych. Dalsze badania nad funkcją biologiczną CDADC1 są w toku. W tej pracy skupiliśmy się głównie na biochemicznych i molekularnych podstawach jego działania – wyjaśnia dr Slyvka.

Fot. Zespoły badawcze prowadziły prace pod kierunkiem prof. Matthiasa Bochtlera (z lewej), kierownika Laboratorium Biologii Strukturalnej IIMCB (źródło: IIMCB), oraz prof. Aleksandra Wlodawera z National Cancer Institute, National Institutes of Health (źródło: Wikipedia by Wlod46, licensed under CC BY-SA 4.0. Modified.) 

– U człowieka zidentyfikowano ponad 20 tys. białek, ale dokładna funkcja znana jest jedynie dla mniej niż połowy z nich – zaznacza dr Slyvka. Obecnie badania koncentrują się głównie na białkach o znanym znaczeniu dla zdrowia, ponieważ mają największy potencjał praktycznego zastosowania. – Badanie nieznanych białek wiąże się z ryzykiem – ich funkcja może być mało istotna z punktu widzenia zastosowań. Często jednak ich znaczenie ujawnia się dopiero z czasem. Moim zdaniem natomiast poznanie nowego mechanizmu biochemicznego to wartościowy wkład w naukę, nawet jeśli jego fizjologiczna rola nie jest jeszcze znana. Warto badać zjawiska, które są naukowo ciekawe, nawet jeśli ich użyteczność nie zawsze jest oczywista – podsumowuje badacz. 

Autorka: Ludwika Tomala, Nauka w Polsce