Biotechnologia.pl
łączymy wszystkie strony biobiznesu
Zespół Gilberta – czy hiperbilirubinemia jest niebezpieczna?
Zespół Gilberta został po raz pierwszy opisany w 1901 roku, a mutację odpowiedzialną za chorobę zidentyfikowano dopiero w 1995 roku. Występuje z częstością około 5-7% i jest częstsza u mężczyzn. Wspomniana choroba jest najczęściej przypadkowo diagnozowana i charakteryzuje się przemijającą, łagodną hiperbilirubinemią, której odzwierciedleniem w badaniu przedmiotowym jest okresowe zażółcenie skóry pod wpływem czynników wyzwalających m.in. stresu, głodzenia, spożywania alkoholu, wysiłku fizycznego oraz choroby przebiegającej z gorączką. Zespół Gilberta nie wymaga leczenia poza unikaniem czynników wyzwalających wzrost bilirubiny. Jednak łagodna hiperbilirubinemia nie pozostaje całkowicie neutralna dla organizmu.

Czynniki genetyczne i biochemiczne

Zespół Gilberta dziedziczy się w sposób autosomalny dominujący, a za rozwój choroby odpowiedzialna jest mutacja w promotorze genu kodującego UDP-glukuronylotransferazę 1A1 (UGT1A1) na chromosomie 2q37. Mutacja ta odpowiedzialna jest za zmniejszenie produkcji oraz aktywności enzymu o około 70%.

Enzym UDP-glukuronylotransferaza (UGT) odpowiada za reakcję sprzęgania z kwasem glukuronowym bilirubiny w wątrobie, aby uzyskać lepszą rozpuszczalność w wodzie. Jest to etap biotransformacji, której celem jest usuwanie z organizmu cząsteczek lipidowych wraz z żółcią oraz moczem. W efekcie dochodzi do obniżenia zdolności sprzęgania wolnej bilirubiny – żółtopomarańczowego barwnika, który jest produktem rozpadu hemu.

W normalnych warunkach aktywność enzymu UGT jest wystarczająca do sprzęgania i wydalania z żółcią powstającej bilirubiny. Jako produkty reakcji sprzęgania przeważają monoglukuronidów bilirubiny w przeciwieństwie do osób nieposiadających mutacji – przeważają biglukuronidy. Podczas wzmożonej produkcji bilirubiny m.in. w czasie wysiłku fizycznego, który wiąże się ze zwiększonym rozpadem hemu zawartego w hemoglobinie – aktywność enzymu jest niewystarczająca do całkowitego sprzęgania bilirubiny i następuje wzrost stężenia bilirubiny wolnej w surowicy, do poziomu około 68-85 μmol/l. Następnie w okresie normalnej produkcji bilirubiny, stężenie powraca do wartości prawidłowych tj 3,4-13,7 μmol/l dla bilirubiny niesprzężonej (wolnej).
 

Zespół Gilberta a ryzyko rozwoju chorób

Zgodnie z przeprowadzonymi badaniami, Zespół Gilberta przyspiesza rozwój żółtaczki noworodków. Nie zaobserwowano jednak korelacji pomiędzy chorobą a występowaniem wyższych stężeń bilirubiny u noworodków. Z drugiej jednak strony zaobserwowano, że noworodki obciążone chorobą oraz niezgodnością w układzie ABO lub dziedziczną sferocytozą częściej wymagają fototerapii.

Badania wykazały także większe prawdopodobieństwo wystąpienia hiperbilirubinemii w przypadku pacjentów cierpiących na talasemię lub niedobór dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej (G6PD).

We wszystkich tych przypadkach występowanie żółtaczki ma związek z obniżoną aktywnością enzymu UGT, co upośledza sprzęganie i wydalanie wytwarzanej w nadmiarze bilirubiny.

Zespół Gilberta wykazuje ponadto dodatnią korelację z ryzykiem wystąpienia kamicy żółciowej w porównaniu z osobami nieobciążonymi mutacją UGT. Na tę sytuację może mieć wpływ przewaga monoglukuronidów bilirubiny, które są mniej rozpuszczalne w wodzie od biglukuronidów.

Jednak pomimo ryzyka wystąpienia hiperbilirubinemii, Zespół Gilberta nie jest przeciwwskazaniem do użycia jako przeszczepu wątroby obciążonej mutacją ze względu na prawidłowe funkcjonowanie wątroby oraz wpływu na zwiększone ryzyko rozwoju niewydolności wątroby.

 

Ze względu na udział enzymu UGT w biotransformacji niektórych leków ulegających sprzęganiu w wątrobie w calu eliminacji, Zespół Gilberta może mieć także wpływ na wolniejszy metabolizm niektórych leków m.in. paracetamolu, oksazepamu, a także na toksyczność irinotecanu lub atazanaviru. Natomiast obniżony poziom glukuronidacji estrogenu i czynników mutagennych może mieć wpływ na zwiększone ryzyko rozwoju raka jelita grubego oraz raka piersi.

Z drugiej jednak strony Zespół Gilberta jest związany z niższym ryzykiem raka endometrium oraz lepszym rokowanie w chłoniaku Hodgkina, co przypisuje się prawdopodobnie silnym właściwościom przeciwutleniającym bilirubiny in vitro. Silne właściwości przeciwutleniające są ponadto związane prawdopodobnie z niższą częstością występowania u osób obciążonych mutacją chorób sercowo-naczyniowych, cukrzycy, zespołu metabolicznego, części nowotworów, chorób autoimmunologicznych czy neuropsychiatrycznych.

Co ciekawe, jak wykazały badania, niskie całkowite stężenie bilirubiny (<7 μmol/l) stanowi czynnik ryzyka rozwoju wspomnianych wyżej chorób. Natomiast osoby ze stężeniem całkowitej bilirubiny powyżej 10 μmol/l wykazywały mniejsze ryzyko rozwoju chorób sercowo-naczyniowych w porównaniu z osobami z niskim stężeniem bilirubiny. Obserwacje pacjentów cierpiących na raka jelita grubego oraz chorobę Crohna wykazały ponadto ochronną rolę bilirubiny przed stresem oksydacyjnym.

Protekcyjne działanie bilirubiny przebiega poprzez wciąż nie do końca poznane, złożone mechanizmy, które wpływają m.in. na redukcję skurczowego ciśnienia tętniczego krwi wraz ze wzrostem stężenia bilirubiny, a także na obniżenie stężenia homocysteiny u pacjentów cierpiących na retinopatię cukrzycową.

Zgodnie z obserwacjami, bilirubina wywiera także działanie immunomodulujące oraz przeciwzapalne, przez co wpływa na funkcję płytek krwi, dysfunkcję naczyń czy adhezję komórkową. U osób z podwyższonym poziomem bilirubiny widoczny jest niższy poziom białka C-reaktywnego (CRP), poza tym obserwuje się także hamowanie uwalniania cytokin m.in. IL-2, INF-γ oraz TNF-α, a także odpowiedzi limfocytów T. Obserwowane jest również działanie cytoprotekcyjne poprzez oddziaływanie z białkami dopełniacza – C3 oraz kompleksów C1q-IgM i IgG. Poprzez obniżenie stężenia selektyn P i E oraz CD40L wpływają także na zmniejszenie agregacji płytek krwi.

W badaniach na otyłych myszach zaobserwowano, że wpływa na obniżenie stężenia leptyny, glikemii oraz stężenia cholesterolu, a także na zwiększenie stężenia adiponektyny. Ponadto może wpływać na obniżenie insulinooporności. Działanie bilirubina wywiera prawdopodobnie poprzez aktywację receptora aktywowanego proliferacją peroksysomów (PPAR) α, czynnika wzrostu fibroblastów (FGF-21 ) oraz transportera glukozy (GLUT-1).

Niezwykle ciekawe są także obserwacje, że niższe stężenie bilirubiny w surowicy jest obserwowane również w niektórych chorobach neurologicznych jak m.in. choroba Alzheimera, otępienie, stwardnienie rozsiane czy udar niedokrwienny. Prawdopodobnie wynika to z wpływu bilirubiny na ochronną aktywność enzymu oksygenazy hemowej 2 (HMOX2), który poprzez CO hamuje apoptozę w niedokrwionych komórkach mózgu.

Poza tym bilirubina w tkance mózgowej wywiera także silne przeciwzapalne działanie, które zostało potwierdzone na modelu zwierzęcym – obserwacje wykazały zarówno in vitro, jak i in vivo obniżenie stężenia markerów zapalenia m.in. IL-2, TNF, IL-4, IL-10 oraz ekspresję MHC klasy II na makrofagach.

Obserwowano także zmniejszoną utratę neuronów w istocie czarnej w modelu choroby Parkinsona dzięki zwiększonemu wydzielaniu neurotroficznego czynnika pochodzenia mózgowego (BDNF) oraz neurotroficznego czynnika pochodzenia glejowego (GDNF).

 

Podsumowując powyższe doniesienia dotyczące wpływu łagodnej hiperbilirubinemii występującej w Zespole Gilberta można wysunąć wniosek, że przy przestrzeganiu zasad zdrowego trybu życia oraz unikania czynników wyzwalających wzrost bilirubiny możemy wręcz czerpać korzyści z posiadania mutacji w genie kodującym enzym UGT. Bilirubina bez wątpienia wciąż skrywa wiele tajemnic swego działania, a dzięki obserwowanym pozytywnym oddziaływaniom immunomodulującym oraz antyoksydacyjnym jest wręcz przez niektórych nazywana hormonem. Jednak w celu potwierdzenia jej korzystnych oddziaływań na organizm, wymaganych jest wiele badań, które pozwolą na odkrycie dokładnego mechanizmu działania bilirubiny na komórki. Odkrycie tych mechanizmów prawdopodobnie pozwoli także na projektowanie nowych leków, które będę mogły wpływać na przebieg wielu chorób zarówno neurologicznych jak i sercowo-naczyniowych, cukrzycy i zespołu metabolicznego, aż po nowotwory. Czekamy zatem na kolejne doniesienia naukowe odkrywające krok po kroku sekret działania bilirubiny.

Źródła

Źródła

 

Literatura:

 

1. Fretzayas A, Moustaki M, Liapi O, Karpathios T. Gilbert syndrome. Eur J Pediatr. 2012 Jan;171(1):11-5. doi: 10.1007/s00431-011-1641-0.

 

2. Kundur AR, Singh I, Bulmer AC. Bilirubin, platelet activation and heart disease: a missing link to cardiovascular protection in Gilbert's syndrome? Atherosclerosis. 2015 Mar;239(1):73-84. doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2014.12.042.

 

3. Singer S, Pilpel N, Pinhas-Hamiel O. Gilbert syndrome in patients with type 1 diabetes-Prevalence, glycemic control, and microalbuminuria. Pediatr Diabetes. 2017 Jan 17. doi: 10.1111/pedi.12488.

 

4. Vítek L. Bilirubin and atherosclerotic diseases. Physiol Res. 2017 Apr 5;66(Supplementum 1):S11-S20.

 

5. Breimer LH, Mikhailidis DP. Does bilirubin protect against developing diabetes mellitus? J Diabetes Complications. 2016 May-Jun;30(4):728-37. doi: 10.1016/j.jdiacomp.2016.01.019.

 

6. Gazzin S, Vitek L, Watchko J, Shapiro SM, Tiribelli C. A Novel Perspective on the Biology of Bilirubin in Health and Disease. Trends Mol Med. 2016 Sep;22(9):758-68. doi: 10.1016/j.molmed.2016.07.004.

 

Grafika:

 

https://en.wikipedia.org/wiki/Variegate_porphyria#/media/File:Autosomal_dominant_-_en.svg

 

https://pl.wikipedia.org/wiki/Plik:BilirubinGlucuronidationPL.svg

 

https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Jaundice_eye_new.jpg

 

 

 

KOMENTARZE
Newsletter