TALEN (ang. Transcription activator-like effector nuclease) to nowoczesne narzędzie inżynierii genetycznej pozwalające na wprowadzenie precyzyjnych cięć nici DNA w niemal dowolnie wybranym miejscu w genomie. Te sztucznie stworzone enzymy restrykcyjne składają się z oligopeptydowej domeny wiążącej specyficzną sekwencję DNA o dużej zmienności (tzw. TAL) oraz domeny restrykcyjnej FokI. Działając jako dimery, TALENy pozwalają na precyzyjną edycję genów in situ i wprowadzenie dowolnego rodzaju mutacji punktowych, addycji, delecji itp.
TALENy posłużyły m. in. do stworzenia genetycznie modyfikowanych limfocytów T o nazwie UCART19 zaprojektowanych do walki z ostrą białaczką limfoblastyczną (ALL). Ich twórcą jest dr Waseem Qasim z Instytutu Zdrowia Dziecka w Londynie, zaś bezpośrednim producentem jest firma Cellectis. Komórki te prezentują na swojej powierzchni receptor CAR19 rozpoznający antygen CD19 charakterystyczny dla zmienionych limfocytów B – dzięki temu są w stanie zabić komórki nowotworowe. Limfocyty UCART19 wyprowadzone są jednak nie od pacjenta, lecz od przypadkowego dawcy. Mimo to, podanie komórek nie prowadzi do ich odrzucenia przez układ odpornościowy biorcy na podstawie zgodności tkankowej. TALENy posłużyły bowiem także do wyeliminowania powierzchniowych receptorów HLA, dzięki czemu organizm biorcy nie rozpoznaje podanych limfocytów jako obce komórki. Mało tego – UCART19 są niewrażliwe na leki immunosupresyjne. Pozbawienie ich kolejnego antygenu CD52 sprawia, że mogą być podawane równolegle z rutynowo stosowanymi przeciwciałami neutralizującymi limfocyty CD52+.
Niezależnie od prowadzonych badań klinicznych, których wyniki mają być zaprezentowane w grudniu br., na spotkaniu Amerykańskiego Towarzystwa Hematologicznego – UCART19 musiały wkroczyć do gry wcześniej niż przypuszczano. Terapię zastosowano w szpitalu Great Ormond Street w Londynie u 11-miesięcznej dziewczynki chorej na ALL, u której wszystkie dostępne terapie zawiodły. Chorująca od 4. miesiąca życia Layla, za zgodą rodziców, komisji etycznej i firmy Cellectis, poddana została eksperymentalnej terapii, jako wybór ostatniej szansy. Mimo, że na pełną ocenę skuteczności leczenia trzeba czekać od roku do 2 lat, stan dziewczynki poprawił się. Po wykonanym następnie przeszczepie szpiku, układ immunologiczny dziewczynki odnowił się, jednocześnie usuwając z organizmu zmodyfikowane genetycznie komórki UCART19.
To nie pierwszy raz, gdy terapia genowa i zmodyfikowane limfocyty T posłużyły do walki z ostrą białaczką limfoblastyczną. Wyjątkowość tego przypadku polega na tym, że po raz pierwszy wykorzystano TALENy do edycji genomu, w której geny nie są jedynie dodawane, lecz są także selektywnie inaktywowane. Jest to także innowacyjna strategia wykorzystania uniwersalnych limfocytów CAR19 pochodzących od przypadkowego dawcy, gotowych do powszechnego zastosowania. Jest to niewątpliwy przełom w leczeniu nowotworów układu krwionośnego, który być może znajdzie zastosowanie także w przyszłym leczeniu guzów litych.
KOMENTARZE