Nieswoiste komórki limfoidalne są limfocytami bez typowych receptorów specyficznych dla antygenów. W większości są osiadłe w tkankach i składają się z pięciu klas: komórek NK (z ang. Natural Killer), ILC1, ILC2, ILC3, LTi (z ang. Lymphoid Tissue inducer). W odróżnieniu od typowych limfocytów ich aktywacja jest zależna od chemokin, neuropeptydów, hormonów, które powstają jako odpowiedź organizmu na czynniki zewnętrzne. ILCs obecne w skórze, jelitach i płucach, znajdują się w pierwszej liniii obrony naszego organizmu oraz wpływają na późniejszy przebieg swoistej odpowiedzi immunologicznej. Ten rodzaj komórek odpornościowych jest odpowiedzialny za utrzymanie homeostazy w równowadze czynnościowej organizmu, wzmocnienie adaptacyjnej odpowiedzi (niektóre elementy ILCs są pomostem między nieswoistą a swoistą odpowiedziami odpornościowymi). Przez pełnione funkcje i wpływ czynników transkrypcyjnych na różnicowanie ILCs wykazują duże podobieństwo do rodziny limfocytów T w adaptacyjnym układzie odpornościowym: cytotoksycznych limfocytów T CD8+, limfocytów pomocniczych Th1, Th2 oraz Th17.

Klasyfikacja ILCs

Komórki NK ulegają różnicowaniu pod wpływem eomesoderminy, natomiast na rozwój lLC1 wpływa czynnik transkrypcyjny T-box (T-bet) – wszystkie one produkują IFN-γ w odpowiedzi na patogeny wewnątrzkomórkowe, wirusy i nowotwory. ILC2 są regulowane przez czynnik transkrypcyjny, białko wiążące GATA 3. Wytwarzają cytokiny typu 2 (IL-4, IL-5, IL-13) w odpowiedzi na IL-25 oraz IL-33 wydzielane przez komórki nabłonka w wyniku działania pasożytów i alergenów. Uczestniczą w naprawie tkanek (np. biorą udział w ochronie przeciwpasożytniczej), wytwarzają amfiregulinę przypominającą naskórkowy czynnik wzrostu. Ten podtyp ma wysoki potencjał badawczy jako cel terapeutyczny, ponieważ biochemiczne procesy naprawy, w których one uczestniczą, wykazują analogię do dynamiki rozwoju nowotworu. ILC3 rezydują w tkankach narządów przewodu pokarmowego, chroniąc je przed bakteriami oraz grzybami. Są zależne od czynnika transkrypcyjnego RORγt, produkują IL-17 i/lub IL-22. Komórki indukujące powstawanie tkanki limfatycznej (LTi) uczestniczą w tworzeniu tkanki limfatycznej podczas rozwoju embrionalnego, wywierają supresję na ILC1 oraz ILC3 [1,2].

W ostatnich latach opisano plastyczność ILCs polegającą na przekształcaniu się komórek jednego podtypu w drugi w obrębie wyżej opisanej klasyfikacji. Tę zdolność zaobserwowano w tkankach objętych stanem zapalnym. Przejścia między klasami ILCs zachodzą z udziałem czynników transkrypcyjnych oraz chemokin, charakterystycznych dla różnicowania do poszczególnych podtypów. W nowotworach okrężnicy odnotowano przejścia infiltrujących ILC3 za pośrednictwem czynników transkrypcyjnych T-bet oraz Aiolos do ILC1. IL-12 indukuje przejście ILC2 do ILC1 i wytwarzanie IFN-γ w chorobie Leśniowskiego-Crohna oraz przy zapaleniu dróg oddechowych. Pełne poznanie możliwości wpływu na środowisko rozwoju choroby daje nowe perspektywy leczenia [3].

Zastosowanie terapeutyczne ILCs

ILCs tworzą część mikrośrodowiska rozwoju nowotworu. Opisano, że w zależności od miejsca (narządu) i stopnia zaawansowania choroby ten rodzaj komórek wykazuje działanie hamujące bądź wspierające chorobę onkologiczną. Nieswoiste komórki limfoidalne są obiecującym celem w immunoterapii nowotworów oraz chorób autoimmunologicznych. Metoda ta polega na ukierunkowaniu układu odpornościowego pacjenta na usunięcie własnych komórek rakowych poprzez blokowanie kontrolnych punktów odpowiedzi immunologicznej oraz hamowaniu działania cytokin przyczyniających się do propagacji rozwoju nowotworu. Takie podejście znacząco poprawia rokowanie pacjenta, zmniejszając skutki uboczne. 

Jednym z najlepiej zbadanych białek o właściwościach hamujących jest receptor PD-1 (z ang. programmed death receptor 1). Wykazano wzrost ekspresji tego receptora w ILC1 oraz ILC2 infiltrujących ognisko nowotworowe w porównaniu do zdrowych tkanek. W ramach immunoterapii przeciwciała pembrolizumab, nivolumab, cemiplimab oraz dostarlimab skierowane na PD-1 w latach 2014-2022 zostały zatwierdzone przez FDA (z ang. Food and Drug Administration) do leczenia nowotworów skóry (czerniaka, raku podstawnokomórkowego), płuc oraz chłoniaków (chłoniaka Hodgkina, pierwotnego chłoniaka śródpiersia z dużych komórek B). Przykładem terapii poprzez modulację poziomu chemokin jest przeciwciało monoklonalne dupilumab, które wiąże się z receptorem IL-4Rα, blokując wydzielanie IL-4 oraz IL-13 przez komórki ILC2 o wysokiej ekspresji PD-L1 propagujące rozwój nowotworu. Jest ono stosowane do leczenia atopowego zapalenia skóry, astmy oraz eozynofilowego zapalenia przełyku [3]. Podsumowując, poznanie roli ILCs niesie ogromne możliwości przede wszystkim w dziedzinie nowych terapii. Każdy krok w tym kierunku daje nową nadzieję na życie osobom dotkniętym zachorowaniami o złych rokowaniach.