Biotechnologia.pl
łączymy wszystkie strony biobiznesu
„Problem współczesnej onkologii polega na tym, że...” – rozmowa z dr. Tomaszem Stokłosą
09.04.2013
„Problem współczesnej onkologii polega na tym, że...” – rozmowa z dr. Tomaszem Stokłosą

Dr Tomasz Stokłosa jest liderem jednego z zespołów badawczych utworzonych na Warszawskim Uniwersytecie Medycznym w ramach projektu BASTION. Głównym celem tego multidyscyplinarnego projektu naukowego jest zwiększenie potencjału badawczego WUM w dziedzinie onkologii doświadczalnej.

Zespół prowadzony przez dr Tomasza Stokłosę zajmuje się badaniami nad białaczkami szpikową i limfocytową. W rozmowie z naszym portalem dr Stokłosa zdradza kilka szczegółów dotyczących swych badań, a także opowiada o tym dlaczego, mimo dostępnych od ponad dekady skutecznych terapii, białaczki wciąż stanowią ogromny problem.

 

Biotechnologia.pl: Jak trafił pan do projektu BASTION?

dr Tomasz Stokłosa: Od kilkunastu lat pracuję w Zakładzie Immunologii Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego a tak naprawdę z obecnym kierownikiem zakładu oraz koordynatorem projektu Bastion - prof. Jakubem Gołąbem zaczynałem pracę jeszcze jako student w Studenckim Kole Naukowym przy Zakładzie Immunologii pod okiem prof. Marka Jakóbisiaka, naszego wspólnego mentora.

Większość pracujących w projekcie BASTION naukowców miało krótsze czy dłuższe doświadczenie zdobyte na tzw. postdocu w Stanach Zjednoczonych albo w Europie. Ja trafiłem w 2000 roku na Uniwersytet Temple w Filadelfii do laboratorium prof. Tomasza Skórskiego, który wyjechał z Polski w latach 90-tych i tam rozwinął karierę naukową. Kieruje on laboratorium, przez które przewinęło się i wciąż się przewija sporo naukowców z Polski. Dzięki stypendium amerykańskiego Instytutu Rakowego (National Cancer Insitute) i co niemniej istotne, poświęceniu mojej rodziny, spędziłem tam ponad 3 lata, co pozwoliło mi uczestniczyć w wielu projektach badawczych i wiele się tam nauczyć. Po powrocie miałem swobodę w prowadzeniu badań i dzięki otrzymanym grantom badawczym oraz współpracy z wieloma ośrodkami naukowymi i klinicznymi udało mi się kontynuować badania nad przewlekłą białaczką szpikową. A Jakub szukał osób, które by go wspomogły i zaproponował mi uczestnictwo w projekcie. Sądzę, że udało mu się zmontować ekipę ludzi, aktywnych naukowo, potrafiących zdobywać granty badawcze i publikujących wyniki swoich badań. Niektórzy z nich, jak dr. Magda Winiarska mieli już okazję przedstawić się czytelnikom portalu, inni, mam nadzieję, będą mieli taką okazję w przyszłości.


Przeczytaj również:

Polscy naukowcy w walce z białaczką – wywiad z dr Magdaleną Winiarską

O spersonalizowanej onkologii, współpracy nauki z biznesem i celach szczegółowych projektu BASTION opowiada prof. Jakub Gołąb


 

Obecnie jest pan liderem zespołu zajmującego się badaniem białaczek, a dokładniej przewlekłą białaczką szpikową i przewlekłą białaczką limfocytową. Jaki jest w tej chwili największy problem w terapii białaczek?

Jeżeli chodzi o nowotwory, to wciąż jest bardzo dużo do zrobienia. W dalszym ciągu istnieje olbrzymi rozziew między oczekiwaniami oraz tym, ile pieniędzy wydaje się na badania, a tym jakie ma to przełożenie w klinice na leczenie ludzi. Na stronie American Cancer Society, czyli amerykańskiego towarzystwa badań nad rakiem (www.cancer.org) jest taka ilustracja, pokazująca jak olbrzymi sukces odniesiono np. w zmniejszeniu śmiertelności z powodu chorób układu krążenia, chorób naczyniowych, czy ciężkich zakażeń, w ostatnich kilkudziesięciu latach. W przypadku raka statystyki praktycznie ledwo co drgnęły. To pokazuje, że jest jeszcze mnóstwo do zrobienia. Problem współczesnej onkologii polega na tym, że jeżeli uda nam się zdiagnozować nowotwór na wczesnym etapie i w porę usuniemy guz, to mamy bardzo duże szanse na całkowite wyleczenie. To podkreśla wagę dobrej diagnostyki i badań przesiewowych. Niestety, jeżeli chory ma przerzuty to rokowanie co do przeżycia zazwyczaj jest złe, i niewiele się zmieniło.

 

A dlaczego przewlekła białaczka szpikowa?

Bo to jest z wielu względów choroba modelowa. Jest to choroba, w której pierwszy raz w historii powiązano zmianę genetyczną z rozwojem nowotworu. W 1960 roku Peter Nowell i David Hungerford opisali w Science, że pacjenci z przewlekłą białaczką mają atypowy, mały chromosom 22. I to okazało się kluczem do dalszych odkryć. Chromosom został nazwany chromosomem Filadelfia, a kilkanaście lat później opisano translokację pomiędzy chromosomem 9 a 22 jako przyczynę jego powstania. Kolejnym krokiem było odkrycie, iż wskutek tej translokacji powstaje unikalny gen fuzyjny kodujący kinazę tyrozynową BCR/ABL, która jest nie tylko markerem komórek przewlekłej białaczki szpikowej ale też przyczyną białaczki. Do końca lat 90 tych XX w. białaczka była nieuleczalna, wyłączając kilkanaście procent chorych, których udawało się wyleczyć przeszczepem szpiku.

 

Aż do przełomu…

...którym stało się wprowadzenie do terapii przed ponad dekadą imatynibu, drobnocząsteczkowego inhibitora kinazy tyrozynowej znanego pod nazwą handlową Gleevec. Lek ten dramatycznie zmienił rokowanie chorych na przewlekłą białaczkę szpikową.

Może warto przypomnieć, że na początku lat 90-tych świat naukowy podchodził z dużym dystansem, do badania inhibitorów kinaz tyrozynowych jako potencjalnych leków przeciwnowotworowych. Mówiono wówczas, że każda zdrowa komórka potrzebuje kinaz tyrozynowych, i taki lek będzie bardzo toksyczny. Jednak badacze testujący na początku lat 90-tych substancję określaną roboczo w badaniach jako STI571 trafili w dziesiątkę, ponieważ ta jedna kinaza tyrozynowa, którą hamuje imatynib jest unikalna dla komórki nowotworowej. Brian Druker, lekarz z Portland w USA w 1996 roku opublikował pracę, w której przedstawił wyniki badań in vitro. pokazujące, że imatynib zabija prawie wszystkie komórki białaczkowe, nie będąc toksycznym dla komórek zdrowych. Jednak miał przed sobą trudne zadanie, aby przekonać hematologów, ponieważ mało kto wierzył, aby jeden lek podawany doustnie raz dziennie, mógł być skuteczny w terapii złośliwego nowotworu. W 1999 pierwszy pacjent otrzymał lek, a w 2001 lek został zarejestrowany pod nazwą imatynib. Badania kliniczne, ze sztandarowym badaniem IRIS, szybko pokazały, że lek ten skutecznie hamuje rozwój choroby u większości chorych.

W tej chwili mamy już inhibitory kinaz tyrozynowych drugiej generacji, jak dasatynib, nilotynib, czy bosutynib, a nawet trzeciej generacji takie jak ponatynib.

Niestety nie każdy pacjent odnosi korzyść z tych nowoczesnych terapii, a przyczyny  lekooporności nie są całkowicie zbadane. Co więcej, wiemy już, że leki te powstrzymują rozwój choroby na wiele lat, ale nie eliminują jej całkowicie.

 

Czego poszukuje pan w ramach swoich badań?

Jednym z tematów moich badań jest właśnie szukanie przyczyn oporności na inhibitory kinaz tyrozynowych w przewlekłej białaczce szpikowej.  Aktualnie wiele zespołów zajmujących się badaniami nowotworów, w tym i nasz, skupia się na nowotworowych komórkach macierzystych, ponieważ wydaje się, że to one są źródłem choroby i to one nie pozwalają na całkowity sukces, czyli wyleczenie. Jedna z teorii tłumaczy przyczyny niepowodzenia w leczeniu nowotworów porównując klasyczne leczenie przeciwnowotworowe do próby wyplenienia chwastów koszeniem trawy równo z ziemią,  licząc na to, że wyplenimy chwasty. Otóż nie wyplenimy, ponieważ w dalszym ciągu pozostawione są ich korzenie, a w przypadku nowotworu takimi korzeniami jest właśnie nieliczna populacja nowotworowych komórek macierzystych opornych na dostępną terapię, niestety również tą nowoczesną, celowaną. Ponieważ, umiemy już izolować  komórki macierzyste białaczkowe z krwi pobieranej od pacjentów możemy badać co jest przyczyną ich lekooporności. Aktywnie współpracujemy z lekarzami klinicystami, onkologami i hematologami, dzięki czemu mamy dostęp do próbek od pacjentów Badamy przyczyny niestabilności genetycznej w tych komórkach kontynuując współpracę z zespołem prof.  Skórskiego z Filadelfii, a wynikiem tego są nasze ostatnie publikacje, m.in. w prestiżowym czasopiśmie hematologicznym Blood. W naszym zespole podejmujemy także badania nad przełamywaniem tej oporności. W tym celu testujemy oryginalne kombinacje terapeutyczne. Jak to w nauce bywa, nie zawsze z powodzeniem, Pokazuje to nasza ostatnia publikacja, która ukazała się niedawno w czasopiśmie Experimental Hematology. We współpracy z dr hab. Pawłem Włodarskim, również uczestnikiem projektu Bastion, idąc śladem pilotowych badań klinicznych, próbowaliśmy zastosować kombinację imatynibu i rapamycyny, ponieważ były przesłanki, że taka kombinacja może uderzyć skutecznie w białaczkowe komórki macierzyste. Rapamycyna jest inhibitorem kinazy mTOR, i jest stosowana od wielu lat w transplantologii, jako lek hamujący odrzucanie przeszczepu, ale w ostatnich latach również eksperymentalnie w onkologii. Niestety podejście to okazało się nieskuteczne - nasze badania wykazały, że taka kombinacja nie działa na białaczkowe komórki macierzyste, co wprawdzie dla nas było rozczarowaniem, ale jest cenną informacją, bo wskazuje która uliczka w badaniach na drodze do wyleczenia tej choroby jest ślepa. Mamy natomiast obiecujące wyniki badań nad inną kombinacją, ale przed opublikowaniem nie możemy jeszcze pochwalić się szczegółami.

 

Pański zespół planuje wykorzystanie techniki umożliwiającej sekwencjonowanie egzomów. Czy mógłby Pan wyjaśnić na co pozwoli ta technika?

Tak, w naszych badaniach planujemy sekwencjonowanie egzomów. Kilka miesięcy temu nasza uczelnia, w ramach innego dużego projektu unijnego CEPT, zakupiła platformę do głębokiego sekwencjonowania, zwanego również sekwencjonowaniem następnej generacji (next-generation sequencing), m.in. dzięki staraniom prof. Rafała Płoskiego, genetyka, który również uczestniczy w projekcie Bastion. W grudniu wykorzystaliśmy ją wspólnie z prof. Płoskim do przeprowadzenia pierwszej serii badań, gdzie sekwencjonowaliśmy m.in. egzomy od pacjentów z nowotworami, w tym od chorych z przewlekłą białaczką limfocytową. Przewlekła białaczka limfocytowa mówiąc w jednym zdaniu tym różni się od przewlekłej białaczki szpikowej, że jest znacznie częstsza i nie ma w tej chorobie tak dobrej celowanej terapii jak w przewlekłej białaczce szpikowej – czyli jest wciąż bardzo dużo do zrobienia zarówno pod kątem klinicznym jak i naukowym. Badania nad tą chorobą mój zespół prowadzi od niedawna. Nawiązaliśmy w tym celu współpracę z zespołem prof. Krzysztofa Giannopoulosa z Uniwersytetu Medycznego w Lublinie oraz z prof. Larsem Bullingerem z Ulm w Niemczech Oba zespoły mają wieloletnie doświadczenie w badaniach nad tą chorobą. Ulm to zresztą obecnie jeden z najlepszych ośrodków w Europie zajmujących się nowotworami układu krwiotwórczego, a zwłaszcza zastosowaniem nowoczesnych technik genetycznych w tych badaniach. Jedno z zadań projektu Bastion  to właśnie rozwijanie współpracy z najlepszymi ośrodkami onkologicznymi i  mamy nadzieję, że we współpracy z nimi uda nam się udoskonalić nasz warsztat badawczy ..

Na razie chcemy skupić się na poszukiwaniu mutacji, które dotyczą sekwencji kodujących stąd sekwencjonowanie egzomów. Te poszukiwania prowadzone są kilkutorowo, pierwszy cel, bardziej ambitny, zakłada odnalezienie nowej unikalnej mutacji nie opisanej wcześniej, co ze względu na olbrzymią konkurencję na tym polu ze strony świetnie wyposażonych laboratoriów na świecie, sekwencjonujących na masową skalę, będzie zadaniem trudnym. Ale innym łatwiejszym celem może być powiązanie odkrytych zmian genetycznych, z rokowaniem pacjenta. To poszukiwanie tzw. markerów prognostycznych i predykcyjnych. Mówiąc w uproszczeniu, marker prognostyczny mówi nam czy chory będzie żył dłużej czy krócej, a marker predykcyjny mówi nam o tym jakie są szanse, że chory odpowie na terapię. Należy podkreślić, że sekwencjonowanie egzomów jest podejściem nowoczesnym lecz nie pozbawionym trudności, i nie mam tu tylko na myśli wciąż jeszcze bardzo dużych kosztów. Jeśli mamy przygotowany materiał genetyczny to eksperyment trwa wprawdzie tylko kilkanaście dni, za to znacznie dłużej trwa żmudna analiza uzyskanych danych. Tak naprawdę kluczem jest to jak wyłowić dane, które są istotne klinicznie  i co z nimi zrobić dalej, jak potwierdzić ich znaczenie kliniczne. To jest dopiero prawdziwe wyzwanie i temat na lata badań. Niezbędna jest tu pomoc bioinformatyków, których na szczęście mogliśmy zatrudnić w ramach projektu...

 

Co w takim razie uznałby pan za sukces swojego zespołu?

Jeżeli udałoby się nam znaleźć nową zmianę genetyczną w badanym nowotworze to byłby niewątpliwy sukces. Ale sukcesem byłoby też opisanie takiej mutacji, która pozwoliłaby wytypować pacjentów odpowiadających na konkretny lek. Czyli nowoczesna farmakogenomika w praktyce. Ale to na razie dzielenie skóry na niedźwiedziu, który jeszcze jest daleko w lesie, przed nami dużo pracy…

 

Dziękujemy za rozmowę.

Dr n. med. Tomasz Stokłosa pracuje jako adiunkt  w Zakładzie Immunologii WUM. Ukończył I Wydział Lekarski Akademii Medycznej w Warszawie w 1995 r, a w roku 2000 obronił z wyróżnieniem pracę doktorską. Po doktoracie prowadził badania na Uniwersytecie Temple w Filadelfii w USA, nad molekularnymi mechanizmami lekooporności w białaczkach, na które otrzymał stypendium  amerykańskiego Narodowego Instytutu Raka. W roku 2009 otrzymał stypendium Yamagawa-Yoshida Memorial Międzynarodowej Unii Walki z Rakiem (UICC) International Cancer Study Grant na badania związane z hematoonkologią. Jest autorem 49 prac oryginalnych  i kilkunastu poglądowych cytowanych ponad 1000 razy (indeks Hirscha = 19).

Był stypendystą Fundacji na Rzecz Nauki Polskiej, trzykrotnie został nagrodzony zespołową nagrodą naukową Ministra Zdrowia i Opieki Społecznej (2005, 2008 oraz 2012), wielokrotnie Nagrodą Rektora WUM. W 2008 roku otrzymał nagrodę za badania nad nowotworami Fundacji im. T.J. Michalskiego. Jest członkiem Polskiego Towarzystwa Hematologii i Transfuzjologii, Amerykańskiego Towarzystwa Hematologii oraz Europejskiego Towarzystwa Hematologicznego. W latach 2011-12 należał do zespołu ekspertów Narodowego Centrum Nauki. Obok prowadzenia dydaktyki, jego zainteresowania naukowe dotyczą badań nad molekularnymi mechanizmami lekooporności w nowotworach oraz nowoczesnych badań farmakogenomicznych z wykorzystaniem najnowszych technik genetycznych .

 

 

Rozmawiali: Tomasz Sznerch i Tomasz Domagała

KOMENTARZE
Newsletter