Nowotwory wciąż pozostają jedną z głównych przyczyn zachorowalności i śmiertelności na całym świecie. Dotykają one przy tym niestety coraz młodszych pacjentów. Mimo iż wzrosła zarówno liczba metod diagnostycznych pozwalających na wczesne wykrycie tych chorób, jak i efektywnych, zaawansowanych metod ich leczenia, w laboratoriach badawczych cały czas trwają poszukiwania nowych leków. Przy projektowaniu nowych terapii brane jest pod uwagę ich działanie antynowotworowe, a także ich jak najniższa toksyczność dla komórek prawidłowych.

W ślad za poszerzaniem naszej wiedzy o mechanizmach powstawania i progresji nowotworów idzie wskazywanie nowych strategii terapeutycznych. Jedną z nich jest inhibicja aktywności biologicznej białka PCNA (z ang. proliferating cell nuclear antigen) zaangażowanego w replikację i naprawę DNA. PCNA występuje w jądrach dzielących się komórek eukariotycznych. Jego niedobór prowadzi m.in. do upośledzenia procesów kopiowania i naprawy materiału genetycznego, co ostatecznie może przyczynić się do śmierci komórki. Trzy cząsteczki PCNA, w sposób spontaniczny, tworzą strukturę o kształcie pierścienia, który w trakcie replikacji DNA przemieszcza się wzdłuż helisy DNA ruchem przypominającym działanie koła zębatego. Pierścień PCNA pełni funkcję platformy rekrutującej i koordynującej działania enzymów zaangażowanych w prawidłowe powielenie jądrowego materiału genetycznego.

Wieloletnie badania nad PCNA doprowadziły do identyfikacji ponad setki oddziałujących z nim białek. Pokazano, że zahamowanie tych oddziaływań może być wykorzystane do eliminacji komórek nowotworowych. Opierając się na tych badaniach, naukowcy z ośrodków w Stanach Zjednoczonych i Norwegii od kilku lat analizują skuteczność związków chemicznych blokujących oddziaływanie PCNA z białkami partnerskimi w eliminacji wybranych typów nowotworów człowieka. Warto podkreślić, iż blokowanie specyficznymi lekami działania PCNA w komórkach nowotworowych powinno nie tylko ograniczyć namnażanie tych komórek, ale również zwiększyć ich wrażliwość na chemioterapeutyki uszkadzające DNA, takie jak: etopozyd, doksorubicyna czy cisplatyna. Zdolność komórek nowotworowych do naprawy DNA uszkodzonego w wyniku działania użytych leków, a tym samym ucieczki przed programowaną śmiercią, w przypadku niektórych chorych znacząco ogranicza skuteczność obecnie stosowanych metod leczenia.

Wkład w budowę fundamentów terapii przeciwnowotworowej wykorzystującej zahamowanie aktywności biologicznej białka PCNA ma również polska grupa badaczy z Krakowa. Realizują oni projekt pt.: „Identyfikacja i przedkliniczny rozwój niskocząsteczkowych inhibitorów replikacji i naprawy DNA na potrzeby terapii przeciwnowotworowej” finansowany przez Agencję Badań Medycznych ze środków Krajowego Funduszu Odbudowy. Interdyscyplinarny zespół naukowców z Wydziału Biochemii, Biofizyki i Biotechnologii Uniwersytetu Jagiellońskiego oraz Instytutu Farmakologii im. Jerzego Maja Polskiej Akademii Nauk zastosował w swych badaniach nowatorskie podejście. W przeciwieństwie do większości prac, których celem jest zakłócenie oddziaływania PCNA z białkami partnerskimi, grupa polskich badaczy podjęła próbę opracowania nowych związków zakłócających oddziaływanie PCNA z matrycą DNA.

Jednym z pierwszych etapów projektu jest wykorzystanie wysokoprzepustowych metod obliczeniowych w celu wytypowania tych związków. Aktywność biologiczna wybranych związków będzie następnie weryfikowana in vitro w badaniach obejmujących zarówno komórki ludzkich linii nowotworowych, jak i komórki prawidłowe, co pozwoli na jednoczesne określenie specyficzności wyselekcjonowanych cząsteczek. Związki, których przeciwnowotworowa skuteczność zostanie potwierdzona w warunkach in vitro, a następnie in vivo, mogą w przyszłości wzbogacić arsenał środków wykorzystywanych w terapiach onkologicznych.  

Autorzy: Agnieszka K. Banaś, Monika Bzowska, Alicja Hinz, Wojciech Strzałka