Polscy młodzi naukowcy dr Łukasz Jaremko i dr Mariusz Jaremko (laureaci programów START i VENTURES Fundacji na Rzecz Nauki Polskiej) wraz z badaczami z Instytutu Chemii Biofizycznej Maxa Plancka w Getyndze zobrazowali trójwymiarową strukturę TSPO. Jest to białko zlokalizowane na zewnętrznej błonie mitochondriom, które bierze udział w transporcie cholesterolu i porfiryn do wnętrza tego organellom komórkowego.

Aby określenie struktury było możliwe zastosowano technikę NMR (spektroskopii magnetycznego rezonansu jądrowego) oraz dokonano połączenia TSPO z markerem PK11195. Zabieg ten miał na celu wyjaśnienie sposobu molekularnego mechanizmu transportu cholesterolu przez błonę mitochondrium. Ponadto, uzyskane wyniki pomagają zrozumieć, w jaki sposób TSPO wiąże się w markerami diagnostycznymi. Trójwymiarowa struktura TSPO w kompleksie z ligandem PK11195 ukazuje kluczowe szczegóły sposobu, w jaki TSPO rozpoznaje małe cząsteczki, które wiążą się z nim wykazując powinowactwo w nanomolarnych wielkościach. Mamy nadzieję, że ta wiedza pomoże nam ulepszyć ligandy TSPO stosowane w diagnostyce, a także stworzy nowe perspektywy w terapeutyce, szczególnie chorób neurodegeneracyjnych – wyjaśnia Markus Zweckstetter, jeden z naukowców prowadzących badania.

Struktura 3D kompleksu TSPO-PK11195 ujawnia, które łańcuchy boczne odpowiadają za przyłączenie się do nich cząsteczki cholesterolu. Są one umieszczone na zewnątrz struktury oraz skierowane w stronę błony mitochondrium. Nie biorą one udziału w wiązaniu z ligandem. Ponadto, badacze dowiedli, że PK11195 stabilizuje strukturę TSPO, a także zwiększa częstotliwość przyłączania się cholesterolu. Stwarza to nadzieje na stworzenie mechanizmu indukującego transport tego związku.    

Oprócz wymienionej wcześniej funkcji, białko to odgrywa także ważną rolę w apoptozie oraz adaptacji do warunków stresowych.

Ligandy TSPO potencjalnie mogą być stosowane w celach neuroochronnych oraz osłabienia proliferacji komórek rakowych. Prawdopodobnie stanowią również alternatywę dla leków benzodiazepinowych stosowanych podczas leczenia lęku. Terapia tego typu ligandami miałaby wywoływać mniejsze skutki uboczne. Użyty podczas badań PK11195 jest standardowo wykorzystywany jako biomarker w pozytonowej tomografii emisyjnej umożliwiającej wizualizację zapalenia mózgu u pacjentów z uszkodzeniem neuronalnym.

Mitochondria są głównie kojarzone z prowadzeniem przemian energetycznych prowadzących do wytworzenia ATP. Pełnią one jednak także inną funkcję – wytwarzane są w nich hormony steroidowe odpowiadające na regulację działania organizmu. Ich budulcem jest cholesterol, a z tego względu istotne jest poznanie sposobu jego transportu do wnętrza mitochondrium.

Nasze badania są pierwszym krokiem w lepszym zrozumieniu fizjologicznej i patologicznej funkcji ssaczego TSPO i jego bakteryjnych homologów. Teraz pragniemy zrozumieć molekularne podstawy polimorfizmu rs6971 (Ala147Thr) TSPO, który silnie wpływa na diagnostykę potencjalnych ligandów TSPO. Ponadto, staramy się zrozumieć, jak TSPO transportuje cholesterol – mówi o planach na przyszłość Zweckstetter.