Naturalne peptydy przeciwbakteryjne – AMP (Antimicrobal Peptides)

Choć badania nad peptydami przeciwdrobnoustrojowymi zapoczątkowano prawie 70 lat temu, medycyna na długie lata o nich zapomniała. A szkoda, bo wykazują szerokie spektrum działania - są skuteczne przeciwko bakteriom G+ i G–, grzybom, pasożytom i wirusom, stymulują procesy gojenia, hamują niszczenie tkanek, a co więcej mogą być zastosowane jako specyficzny kontrast w tomografii komputerowej. W odróżnieniu od konwencjonalnych antybiotyków są mniej toksyczne, ponieważ stanowią naturalny element układu odpornościowego. Ze względu na budowę chemiczną, AMP dzieli się na 5 grup:

• peptydy anionowe, bogate w kwas asparaginowy i glutaminowy, np. dermicydyna produkowana w gruczołach potowych, działająca przeciwbakteryjnie i przeciwgrzybiczo;
• peptydy kationowe zbudowane z proliny, argininy, fenyloalaniny, glicyny i tryptofanu, np. peptyd PR-39 wyizolowany z neutrofili i wieprzowego jelita cienkiego;
• kationowe peptydy α-helikalne o silnym działaniu bakteriobójczym i przeciwnowotworowym, np. magaininy pozyskiwane ze skóry afrykańskiej żaby Xenopus laevis;
• anionowe i kationowe peptydy bogate w cysteinę, które często tworzą β-strukturę, jak np. protegryny czy defensyny;
• anionowe i kationowe peptydy stanowiące fragmenty większych białek: laktoferycyna, kazocydyna czy lizozym.

Mechanizm działania AMP polega przede wszystkim na elektrostatycznym oddziaływaniu peptydu z powierzchnią błony komórkowej drobnoustroju. W osłonie komórkowej powstają pory, dochodzi do zmiany pH, zaburzenia równowagi osmotycznej i procesów oddychania. Co istotne, ze względu na różnice w budowie AMP działają selektywnie tylko na błony komórkowe drobnoustrojów, nie reagując z błonami komórkowymi człowieka.

Peptydy AMP – wykorzystanie w medycynie

Naturalne peptydy przeciwbakteryjne są trudne do pozyskania, niemniej stały się punktem wyjścia do syntezowania związków chemicznych o podobnym działaniu. Przykładem syntetycznego lipopeptydu jest daptomycyna. Mechanizm jej działania polega na przyłączaniu się do błony komórkowej drobnoustrojów, w wyniku czego dochodzi do jej depolaryzacji i wypływu jonów potasu. W konsekwencji zahamowana zostaje synteza związków kluczowych dla komórki: RNA, DNA i białek, a ostatecznie komórka umiera. Daptomycyna jest skuteczna w walce z zakażeniami wywołanymi przez bakterie G+. W 2003 r. została dopuszczona przez FDA do leczenia powikłanych zakażeń skóry i tkanek miękkich oraz infekcyjnego zapalenia wsierdzia.

Wiele innych peptydów znajduje się obecnie na różnych etapach badań klinicznych. Obiecujące wyniki otrzymano dla dwóch pochodnych indolicydyny: MBI-594AN i MBI-226. Pierwsza z nich jest aktywna w leczeniu trądziku, za którego rozwój odpowiedzialna jest bakteria Propionibacterium agnes. MBI-226 z kolei oceniana jest pod kątem możliwości zastosowania w leczeniu zakażeń związanych ze stosowaniem cewników.

Duże nadzieje pokłada się w plektasynie, z grupy defensyn, po raz pierwszy wyizolowanej z grzyba Pseudoplectania nigrella. Syntetyczny analog tego związku, NZ2114, opracowany przez firmę Novozymes, jest w trakcie badań klinicznych oceniających możliwość stosowania go w leczeniu infekcji wywołanych przez bakterie G+ oporne na inne antybiotyki.

Ciekawym rozwiązaniem wydaje się zastosowanie polimerów peptydowych. Wykazano m.in., że polilizynowy dendrymer z przyłączonymi resztami mannozy wykazuje działanie bakteriostatyczne przeciwko E. coli. Z kolei dendrymer lizynowy modyfikowany grupami disiarczanu naftylu bardzo skutecznie zwalcza wirusa opryszczki ludzkiej Herpes simplex.

W 2016 r. świat nauki usłyszał o nowej klasie przeciwbakteryjnych peptydów – SNAPP (structurally nanoengineered antimicrobial peptide polymers). To polimerowe peptydy w kształcie gwiazd lub krótkich łańcuchów, które niszczą bakterie, rozrywając ich błony komórkowe. Wyniki wszystkich dotychczasowych badań są bardzo obiecujące. Nowa grupa związków jest nie tylko bardzo skuteczna, ale – co równie istotne – nie powoduje rozwoju lekooporności. Poza tym jest bezpieczna w stosowaniu – wg symulacji niepożądane działania u człowieka pojawiają się dopiero po zastosowaniu dawki stukrotnie wyższej od tej, która jest wystarczająca dla zniszczenia bakterii.

Na Uniwersytecie w Teksasie z kolei badane są cząsteczki zwane PPMO (peptide-conjugated phosphorodiamidate morpholino oligomers). To antysensowne cząstki peptydu połączone z oligomerami morfoliny. Ich działanie polega na blokowaniu pomp aktywnie usuwających antybiotyk z komórek bakterii. Poprzez podobieństwo strukturalne do DNA i RNA, PPMO łączą się z genomem bakterii, hamując produkcję białek. Zastosowanie tej grupy związków daje nadzieję na przywrócenie bakteriom wrażliwości na te antybiotyki, na które wcześniej wykazywały oporność.

Rosnąca oporność mikroorganizmów na działanie antybiotyków znacząco ogranicza możliwości terapeutyczne. Syntetyczne analogi peptydów przeciwdrobnoustrojowych stanowią skuteczniejszą i bezpieczniejszą alternatywę dla klasycznych leków o działaniu przeciwbakteryjnym. Trzeba tylko nadrobić 70-letnie opóźnienie w badaniach.