Zmodyfikowany adenowirus poza wywoływaniem objawów grypopodobnych likwiduje także nowotwory NET (neuroendokrynne). Na wznowienie badań tylko w pierwszym etapie potrzeba koło miliona funtów. Więcej szczegółów o zbawczym adenowirusie można przeczytać w poniższym artykule.
Przeczytaj również:
Wirusowy "Pac-Man" na raka głoduje
W ostatnim miesiącu pojawiło się w Internecie wiele artykułów nawiązujących do dokonań profesora M. Essand’a. Wraz z nimi pojawiło się także mnóstwo wątpliwości, co do skuteczności i bezpieczeństwa wirusa.
Dr Justyna Leja, postdoktorantka w zespole profesora Essanda, miała swój niemały wkład w badaniach nad modyfikacjami adenowirusa. Portal Biotechnologia.pl w rozmowie z Panią dr Leją, porusza pewne sporne kwestie.
Biotechnologia.pl: Czy przeciwnowotworowa terapia genowa jest tak bezpieczna jak się wydaje? Pomimo wielu udanych terapii z użyciem wirusów pamiętamy przypadek Jesse’go Gelsinger’a który zmarł w skutek terapii genowej. Czy istnieją przesłanki/podejrzenia, że proponowana przez Was terapia może być groźna dla pacjenta?
Dr Justyna Leja: Przeciwnowotworowa terapia z użyciem adenowirusów (tzn. adenowirusów onkolitycznych) jest relatywnie bezpieczna, bardzo dobrze tolerowana przez organizm i wywołuje minimalne skutki uboczne, jest uznawana za mniej toksyczną niż powszechnie stosowane terapie przeciwnowotworowe jak chemoterapia czy radioterapia. W większości przypadków skutki uboczne w terapii z użyciem adenowirusów są łagodne, podobne do objawów grypy i przykładowe symptomy to: umiarkowana gorączka, zmęczenie, dreszcze, biegunka. Czasami zaobserwuje sięzwiększoną aktywność aminotransferaz wątrobowych oraz anemie, ale bez poważnych powikłań dla pacjenta. Nie mniej jednak, nie zaobserwowano poważnych lub narażających zdrowie pacjenta uszkodzeń wątroby nawet po bezpośrednim i wielokrotnym wstrzyknięciu adenowirusa do żyły wątrobowej. W leczeniu różnych typów raka, stosowane są również inne typy wirusów, na przykład: wirus opryszczki (herpes simplex), reowirus (Reovirus), wirus ospy (Vaccinia virus), wirus odry (Measles virus), VSV wirus (Vesicular stomatitis virus) i wiele innych. Podobnie jak w przypadku leczenia z adenowirusami, terapie z różnymi typami wirusów są dobrze tolerowane z łagodnymi skutkami ubocznymi. Większość prób klinicznych z użyciem onkolitycznych wirusów jest w fazie I i II, ale kilka weszło obecnie w fazę III, jak na przykład: Reolysin (reowirus), OncoVEX GM-CSF (Herpes simplex).
Pojedyncza dawka adenowirusa stosowana w terapii przeciwnowotworowej waha się pomiędzy 1011 - 1012 vp (viral particles czyli cząstek wirusowych). Pacjenci często leczeni są kilkoma dawkami wirusa, czasami połączonymi z leczeniem za pomocą chemoterapii lub radioterapii. W przypadku Jessie Gelsingera podana dawka była o wiele wyższa niż te stosowane obecnie w terapii i wynosiła kolo 1014 vp na kilogram (!) wagi pacjenta, z kolei przeciętny pacjent waży 60-80kg. Tak wysoka dawka wirusa prawdopodobnie zapoczątkowała ogólnoustrojową aktywację wrodzonej odpowiedzi immunologicznej, gdzie doszło do uwolnienia dużych ilości zapalnych cytokin. W ciągu 2 godzin, u pacjenta pojawiła się wysoka gorączka, koagulopatia i oznaki zaburzeń czynności wątroby. Z powodu niedoboru metabolicznego, zgromadzony amoniak wywołał śpiączkę i ostatecznie niewydolność narządów wraz z zespołem zaburzeń oddechowych. Jest to jednak odosobniony przypadek i według mojej wiedzy ten tragiczny wypadek nigdy sie nie powtórzył, pomimo ze kilkaset pacjentów było i jest poddawnych leczeniu za pomocą wirusów. Testowanie odpowiedniej dawki w leczeniu nowotworów jest celem fazy I prób klinicznych, gdzie starannie sprawdza się, jaka dawka wirusa jest tolerowana przez organizm bez poważnych skutków ubocznych.
Czy układ immunologiczny może nie powstrzymać wirusa przed atakiem na zdrowe tkanki gdyby przykładowo doszło do rewersji mutacji wirusa (wycięcie promotora CgA)? Czy dołączenie sekwencji PTD służy zabezpieczeniu komórek przed taka możliwością?
Adenowirusy maja genom w postaci podwójnej nici DNA i są bardziej stabilne (rzadziej mutują) niż wirusy RNA. Wyniki sekwencjonowania adenowirusa serotypu 5 (Ad5) pokazały, że adenowirus niewiele sie zmienił w ciągu 50 lat. Nawet, jeśli weźmiemy pod uwagę, ze mutacja wirusa jest możliwa, to usunięcie bądź zmutowanie sekwencji promotora CgA spowoduje inaktywacje wirusa i brak replikacji. Istnieje natomiast możliwość rekombinacji adenowirusa onkolitycznego z dzikim adenowirusem, ale po pierwsze jest to bardzo mało prawdopodobne, po drugie dziki adenowirus serotyp 5 jest relatywnie niegroźnym patogenem, powodującym przeziębienia. Większość ludzi przeszła infekcje adenowirusowe i posiada przeciwciała przeciwko adenowirusom. Układ odpornościowy dość efektywnie zwalcza infekcje adenowirusowi i często nawet nie zauważamy ze jesteśmy chorzy. U pacjentów poddawanych terapii wirusowej testuje sie również terapie razem z cyklofosfamidem, cytostatykiem, kory ma działanie immunosupresyjne, aby zwiększyć efektywność wirusów.
Selektywność adenowirusa opiera się na selektywności promotora CgA. W niektórych komórkach, na przykład w komórkach wątroby możemy spotkać się z sytuacja „wyciekania” promotora. Wyciek promotora oznacza ze promotor obecny w adenowirusowym DNA jest po części aktywny i inicjuje produkcje E1A, pomimo ze białko CgA nie jest produkowane (tzn. promotor w komórkowym DNA jest nieaktywny). Zabezpieczeniem przez takim zdarzeniem jest modyfikacja wirusa za pomocą sekwencji rozpoznawane przez mikroRNA. Rola peptydu PTD jest natomiast zupełnie inna. Sekwencja PTD pochodzi z białka Tat obecnego w wirusie HIV-1 i rolą PTD jest zwiększenie skuteczności wirusa w infekowaniu komórek rakowych i szybsze rozprzestrzenianie się wirusa w obrębie guza. Mówiąc obrazowo, obecność PTD na wirusie powoduje ze wirus lepiej “przykleja sie” do błon komórkowych. Peptyd PTD nie jest selektywny wyłącznie wobec komórek rakowych, zatem infekcja normalnych komórek jest możliwa, ale replikacja adenowirusa będzie kontrolowana przez 2 mechanizmy: selektywny promotor i sekwencje rozpoznawane przez mikroRNA. Warto wspomnieć, że obecnie terapie wirusowe skupiają się właśnie na zwiększeniu efektywności wirusa w zabijaniu komórek rakowych oraz ulepszeniu sposobów dostarczania wirusa do guzów pierwotnych i przerzutów. Kwestia bezpieczeństwa terapii wirusowych jest obecnie dobrze udokumentowana i przebadana, a stosowanie wirusów jest w dużej mierze bezpieczne.
Obecnie często można spotkać się z insynuacjami, że w lobby farmaceutycznym panuje zmowa mająca na celu niedopuszczenie do powstania skutecznego leku na różnego typu nowotwory. Co sądzi Pani o przyczynach braku dotacji na badania nad terapiami genowymi?
Przyczyn jest wiele i są one związane z systemem zasad, na jakich opiera się produkcja leków oraz zyski z ich sprzedaży. Dodatkowym utrudnieniem jest kwestia patentów, co zostało bardzo dobrze przedstawione w powyższym artykule.
Wirusy uznawane są jako zaawansowany lek, który musi być wyprodukowany w bardzo ściśle określonych i czystych warunkach. Produkcja wirusa do prób klinicznych jest zatem bardzo kosztowna i wynosi około 1,5 mln euro. Próby kliniczne trwają od kilku do kilkunastu lat i wiążą się z ogromnymi kosztami, dlatego firmy farmaceutyczne chcą być pewne produktu, w który wkładają tak duże inwestycje. Terapie wirusowe są bardzo obiecujące i dużo czasu włożono, aby udowodnić bezpieczeństwo takiego leczenia. Potrzebne są również intensywne badania, które pokażą efektywność takich terapii, co nie jest aż tak łatwe, jeśli wziąć pod uwagę, że w większości prób klinicznych biorą udział pacjenci z zaawansowana choroba nowotworowa, często osłabieni standardowymi terapiami. Ponadto, rak jest bardzo złożona chorobą i jeden typ terapii nie jest skuteczny na wszystkie typy nowotworów. Ponadto, niektóre terapie nie są wystarczająco interesujące dla firm farmaceutycznych, ponieważ przeznaczone są dla małej grupy pacjentów, więc koszty produkcji leku przewyższałyby zyski uzyskane z jego sprzedaży.
Dlaczego warto zainwestować w proponowana przez Was metodę walki z nowotworami neuroendokrynnymi?
Nowotwory neuroendokrynne różnią sie dość znacznie od innych typów nowotworów. Większość guzów neuroendokrynnych rośnie bardzo powoli, a komórki rakowe wolno się dzielą. Guzy neuroendokrynne są często odporne na chemo czy radioterapię , ponieważ cel tych terapii polega na zabijaniu szybko dzielących się komórek. Ponadto badania wykazały, że guzy neuroendokrynne nie posiadają typowych onkogenów: src, ras, myc, fos, jun ani nie mają mutacji w typowych genach supresorowych: p53, pRB, co oznacza, że rożne terapie, których zasada działania opiera się na targetowaniu powyższych genów są również nieskuteczne. Zasada działania terapii wirusowej jest odmienna. Adenowirus posiada naturalną zdolność lizy komórek, niezależnie od tempa proliferacji komórki oraz niezależnie jakie geny są lub nie są aktywne. Ryzyko, ze komórki rakowe zyskają odporność na terapie wirusowa jest minimalne, z kolei wirusy potrafią zabić komórki rakowe, które są odporne na leki cytotoksyczne czy radioterapie. Stosowanie wirusów w leczeniu nowotworów neuroendokrynnych jest zatem bardzo obiecującą strategia, co zostało potwierdzone częściowo poprzez nasze badania przedkliniczne.
Czy istnieje realna szansa zebrania potrzebnych środków na reaktywacje badań?
Wierzę, że tak. Zdajemy sobie sprawę, że zbieranie funduszy może potrwać, ale jesteśmy zdeterminowani, aby lek był dostępny. Mam nadzieje, że uda nam sie to osiągnąć juz wkrótce i dąć możliwość pacjentom dostęp do nowej terapii. Każdy może nam pomoc przybliżyć nas do tego celu, na stronie fundacji można przeczytac szczegółowo o naszych badaniach oraz wesprzec nas finansowo.
Co skłoniło Panią do wyjazdu na post doc’a do Szwecji?
W Szwecji mieszkam od 2005 roku, kiedy to wyjechałam na wymianę studencką zorganizowaną pomiędzy Uniwersytetem Jagiellońskim w Krakowie a Uniwersytetem w Uppsali. Podczas wymiany studenckiej miałam okazję pracować nad onkolitycznymi adenowirusami i projekt zainteresował mnie tak bardzo, że postanowiłam rozpocząć studia doktorskie w tej samej dziedzinie. Obecnie kontynuuję pracę nad różnymi typami wirusów onkolitycznych w leczeniu nerwiaków płodowych (neuroblastomy), złośliwych nowotworów u niemowląt i dzieci. Ponadto kontynuuje moją pracę nad terapią nowotworów neuroendokrynnych.
Czy po post docu wraca Pani do Polski?
Nie planuje powrotu do Polski, z przyczyn osobistych.
Czy widzi Pani szanse na swój rozwój w Polsce?
Ciężko powiedzieć, ponieważ nie zastanawiałam się nad karierą w Polsce. Nie mniej jednak, znam dużo osób z podobnym wykształceniem, które zdecydowały się na wyjazd do innego kraju, ponieważ uważają, że mają większe możliwości rozwoju właśnie za granicą. Mnie osobiście, bardzo podoba się sie system pracy, pozbawiony hierarchii, gdzie na co dzień nie używa sie tytułów naukowych, gdzie student jest tak samo ważny i szanowany jak profesor, a co najważniejsze - pomysły studenta należą tylko i wyłącznie do niego. Nie jestem pewna jak powszechne jest to w Polsce. W Szwecji naukowiec posiada prawo do własnych pomysłów i wyników, nie Uniwersytet. Uważam, że Polska posiada bardzo utalentowanych młodych ludzi, którzy potrzebują zdecydowanie więcej wsparcia, szacunku i możliwości, aby pokazać swój talent.
Dziękuję za rozmowę
rozmawiała Kamila Kozłowska
KOMENTARZE