Praca badawcza naukowców z katedry medycyny weterynaryjnej Uniwersytetu Pensylwanii oferuje nową strategię poprawy skuteczności interferonu w walce z tego typu infekcjami. Według naukowców, specjalnie zaprojektowane leki mogą wspomóc aktywności własnych interferonów pacjenta w zwalczaniu chorób zmniejszając jednocześnie zapotrzebowanie na dawki interferonu, które chory musiałyby przyjmować.

Efekty aktywacji szlaku sygnałowego interferonu zostały sprawdzone na komórkach ludzkich oraz kocich zainfekowanych naturalnie występującymi chorobami. Wybór kota jako modelowego organizmu nie był przypadkowy. Według Serge’a Fuchs’a, profesora wydziału Biologii Zwierząt na Uniwersytecie Pensylwanii i głównego autora publikacji: „Myszy są wygodnym organizmem, ale nie zawsze dobrze odtwarzają schematy ludzkich chorób. Szlak sygnałowy dla interferonu u kotów jest bardziej podobny do ludzkiego niż ten występujący u myszy”.

Schemat walki interferonu z wirusami jest dość skomplikowany. Najpierw cząsteczka interferonu przyczepia się do odpowiedniego receptora na komórce wzbudzając tzw. kaskadę sygnałową prowadzącą do produkcji białek blokujących reprodukcję wirusa w komórkach. Jednakże, ponieważ zbyt duża ilość interferonu może mieć negatywne skutki na ciało gospodarza, ta kaskada sygnałowa ma wbudowane samoograniczenia. Używając oddzielnego szlaku molekularnego, interferon sam zmusza komórki ciała do usuwania swoich receptorów terminując odpowiedź immunologiczną organizmu.

Według Fuchs’a kluczem do zrozumienia działania interferonu jest poznanie sposobu regulacji przyłączania się go do receptorów na komórce. Na wielu poziomach szlaku sygnałowego interferonu dochodzi do aktywacji białek z kaskady poprzez addycję grup fosforanowych. Paradoksalnie, interferon promuje również dodawanie grup fosforanowych do swoich receptorów, mimo że według dotychczasowej wiedzy takie zjawisko uniemożliwia usunięcie takiego aktywowanego receptora.
Na podstawie tego paradoksu naukowcy doszli do wniosku, że to inny enzym musi być zaangażowany
w usuwanie grup fosforanowych z receptorów interferonu zmniejszając tym samym intensywność
i czas odpowiedzi immunologicznej organizmu na patogen.

Podczas skriningu znaleziono enzym - fosfatazę tyrozynową 1 B (PTP1B) jako najbardziej prawdopodobnego kandydata. Przeprowadzając serię eksperymentów naukowcy potwierdzili, że blokowanie PTP1B zmniejsza stopień usuwania receptorów interferonu na powierzchni komórki tym samym wzmagając działanie interferonu. Wykorzystując komórki ludzkie zainfekowane wirusowym zapaleniem wątroby typu C, naukowcy potwierdzili, że użycie brokerów PTP1B zmniejsza dawki interferonu potrzebne do efektywnego powstrzymywania reprodukcji wirusa w gospodarzu.

Badania inhibitorów PTP1B zostały również przeprowadzone na 5 kotach cierpiących na chroniczne zapalenie jamy ustnej. Każdemu z kotów zaaplikowany został zastrzyk z inhibitorów PTP1B. W przeciągu 2 tygodni u wszystkich kotów zauważono znaczącą redukcje w zaczerwienieniu jamy ustnej dowodząc tym samym skuteczności leku.

Interesujące jest, że firmy farmaceutyczne wcześniej wypuściły na rynek leki, które hamują aktywność PTP1B, ale bazując na zupełnie innych założeniach. „PTP1B działa również na receptor leptytowy,” powiedział Fuchs. „ Jest on zaangażowany w regulowanie apetytu i uczucia sytości. Dlatego też w ciągu ostatnich 10 lat środowisko naukowe oraz przemysł szukali inhibitorów PTP1B  w celu leczenia otyłości i cukrzycy.”

Ponieważ interferon jest znanym czynnikiem w walce z niektórymi typami raka oraz jest wykorzystywany w leczeniu stwardnienia rozsianego, wyniki otrzymane przez naukowców z Uniwersytetu Pensylwanii mogą okazać się pomocne przy opracowywaniu nowych leków przeciwnowotworowych oraz kuracji chorób autoimmunologicznych. Tego typu leki mogą ulżyć wielu pacjentom cierpiącym na skutki uboczne w terapiach interferonem stosowanych dotychczas.

Jacek Plewka

Źródła:

C. J. Carbone, H. Zheng, S. Bhattacharya, J. R. Lewis, A. M. Reiter, P. Henthorn, Z.-Y. Zhang, D. P. Baker, R. Ukkiramapandian, K. K. Bence, S. Y. Fuchs. Protein tyrosine phosphatase 1B is a key regulator of IFNAR1 endocytosis and a target for antiviral therapies. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2012;

http://www.sciencedaily.com