Fot. Zespół IIMCB, który opisał nową funkcję komórek LSEC. Na zdjęciu m.in. współpierwsze autorki pracy – dr Aneta Jończy (pierwsza od lewej) i dr Gabriela Żurawska (pierwsza od prawej) – oraz autorka korespondencyjna i kierowniczka Laboratorium Homeostazy Żelaza dr Katarzyna Mleczko-Sanecka (druga od prawej), źródło: IIMCB

Hemoglobina to białko, które w czerwonych krwinkach odpowiada za przenoszenie tlenu. Fizjologicznie uwalnia się w śledzionie, gdy niewielka część starych krwinek pęka zamiast zostać usunięta przez makrofagi – komórki odpornościowe pełniące funkcję „sprzątaczy” organizmu. W niektórych chorobach krwinki są bardziej podatne na uszkodzenia, przez co wolnej hemoglobiny powstaje dużo więcej i może ona działać szkodliwie. Do tej pory uważano, że za jej usuwanie odpowiadają przede wszystkim makrofagi. Publikacja w „EMBO Reports” pokazuje jednak, że skutecznie usuwają ją również wyspecjalizowane komórki LSEC (z ang. liver sinusoidal endothelial cells).

Komórki naczyń wątroby LSEC mają nową, wcześniej nieznaną funkcję. Działają jak filtr, który usuwa z krwi nadmiar hemoglobiny powstający przy rozpadzie czerwonych krwinek, źródło: IIMCB

Wątroba przechwytuje hemoglobinę – kluczowa rola LSEC

Komórki LSEC od dawna przyciągają uwagę biologów, ponieważ zachowują się jak bardzo sprawny „filtr” krwi – wychwytują z krążenia cząsteczki, które mogą być szkodliwe. Pełnią one także istotną, choć pośrednią, funkcję w regulacji gospodarki żelazem, reagując na jego nadmiar i inicjując sygnały ograniczające jego uwalnianie do krwiobiegu. Zespół z IIMCB wykazał, że te dwie znane funkcje łączą się w nowej roli – LSEC potrafią aktywnie pobierać wolną hemoglobinę i uruchamiać procesy, które pomagają ją bezpiecznie rozłożyć, jednocześnie wspierając utrzymanie równowagi żelaza w organizmie.

Naukowcy z trzech krajów na tropie wolnej hemoglobiny

Jak podkreśla dr Katarzyna Mleczko-Sanecka, kierowniczka Laboratorium Homeostazy Żelaza w IIMCB i autorka korespondencyjna publikacji, impulsem do badania była obserwacja naukowców z Instytutu Medycyny Doświadczalnej i Klinicznej im. Mirosława Mossakowskiego (IMDiK PAN). Zauważyli oni, że po usunięciu makrofagów u myszy wolna hemoglobina wciąż w znaczącym stopniu trafia do wątroby. – Poprosili nas o interpretację tego spostrzeżenia. Temat od razu wydał się nam szczególnie istotny i skierował naszą uwagę na komórki LSEC, które już wcześniej badaliśmy w kontekście regulacji homeostazy żelaza. Obserwacja kolegów z IMDiK zapoczątkowała ten projekt i kilkuletnią, bardzo owocną współpracę między naszymi zespołami – podkreśla badaczka.

W sukcesie badania miały swój udział również zespoły z Uniwersytetu w Aarhus (Dania) i Centrum Medycznego Uniwersytetu w Lipsku (Niemcy). Dzięki współpracy z tym drugim ośrodkiem autorzy publikacji mogli wykorzystać ludzkie komórki wątroby, co umożliwiło ocenę, czy mechanizmy obserwowane u myszy występują również u człowieka. W realizacji projektu istotną rolę odegrali także naukowcy z Instytutu Biochemii i Biofizyki PAN, Narodowego Instytutu Onkologii im. Marii Skłodowskiej-Curie – Państwowego Instytutu Badawczego oraz Międzynarodowego Instytutu Mechanizmów i Maszyn Molekularnych PAN.

Od proteomiki do momentu „Eureka!” – jak LSEC ujawniły swoją nową rolę?

W badaniach wykorzystano nowoczesne metody, z których część była dostępna dzięki kompleksowej infrastrukturze IN-MOL-CELL, w tym m.in. cytometrii przepływowej, obrazowaniu komórek z wykorzystaniem mikroskopii konfokalnej, proteomice (analizie wszystkich białek w komórce) oraz oznaczaniu poziomu żelaza w komórkach metodami spektroskopowymi. Przełomem w projekcie okazała się globalna analiza wszystkich białek obecnych w komórkach LSEC i porównanie ich z komórkami naczyń w innych narządach oraz makrofagami. – Okazało się, że pod wieloma względami LSEC bardziej przypominają makrofagi niż swoje siostrzane komórki naczyń, co silnie wskazywało na ich nową rolę w recyklingu żelaza – wspomina dr Katarzyna Mleczko-Sanecka.

Szczególnie satysfakcjonujący dla badaczki był wynik jednego z doświadczeń, w którym podano myszom zużyte czerwone krwinki trafiające głównie do śledziony. Następnie zespół sprawdził, co dzieje się w komórkach naczyń wątroby. Okazało się, że spośród tysięcy analizowanych białek tylko pięć zmieniło swój poziom – w tym dwie podstawowe podjednostki hemoglobiny. – To był moment, w którym wyraźnie zobaczyliśmy, że hemoglobina uwolniona w śledzionie trafia do wątroby i jest „zjadana” przez komórki LSEC – dodaje kierowniczka Laboratorium Homeostazy Żelaza.

Przestrzeń do dalszych badań

Naukowcy z IIMCB podkreślają, że ich badanie nie jest gotową terapią, lecz opisuje nowy mechanizm biologiczny i wyznacza kierunki dalszych prac – zarówno eksperymentalnych, jak i klinicznych. Ustalenie, że LSEC są ważnym filtrem hemoglobiny, rodzi pytania o to, czy w chorobach hemolitycznych nadmiar wolnej hemoglobiny może obciążać te komórki i ograniczać inne ich kluczowe funkcje? Pojawia się także kwestia, w jakim stopniu aktywność LSEC w tych schorzeniach może działać ochronnie dla innych tkanek, przechwytując nadmiar hemoglobiny? Równolegle istotne pozostaje pytanie, czy w chorobach wątroby zdolność LSEC do wychwytu hemoglobiny ulega osłabieniu i jakie konsekwencje może to mieć dla całego organizmu?