Punktem zwrotnym w rozwoju raka jest moment, w którym nowotwór zaczyna się szerzyć w organizmie, tworząc przerzuty do narządów odległych. Szacuje się, że guzy pierwotne, leczone poprzez wczesną interwencję chirurgiczną i odpowiednio dobraną terapię adjuwantową, odpowiadają za mniej niż 10 proc. przypadków śmiertelnych związanych z nowotworami. Pozostałe 90 proc. zgonów wynika z pojawienia się, w większości nieuleczalnych, przerzutów w kościach lub w strategicznych dla życia narządach miąższowych takich jak płuca, mózg czy wątroba.

Przerzut powstaje kiedy komórki nowotworowe oderwane od guza pierwotnego wnikną do naczyń krwionośnych lub chłonnych i za ich pomocą przedostaną się do miejsc od niego odległych. Tworzenie przerzutów to złożony, wieloetapowy proces, podczas którego komórki nowotworowe wnikają do światła naczyń, utrzymują się w nim przez pewien czas, by następnie po wyłamaniu się spod kontroli immunologicznej (np. podczas osłabienia organizmu na skutek stresu) wydostać się z przestrzeni wewnątrznaczyniowej i przeniknąć do tkanek narządów docelowych. Tam mogą trwać w stanie uśpienia lub natychmiast, wydzielając czynniki wzrostowe, skolonizować i przemodelować mikrośrodowisko organu.

Jak dotąd zagadkę stanowił etap wydostania się komórek z wnętrza naczyń krwionośnych lub chłonnych i wniknięcia do tkanek narządów docelowych. Obecnie wiedza na ten temat zaczyna się poszerzać i jesteśmy coraz bliżej całkowitego rozwikłania zagadki mechanizmu tworzenia przerzutów. Uważa się, że zjawisko to zależne jest od specyficznych interakcji pomiędzy powierzchnią krążących komórek nowotworowych a śródbłonkiem naczyń krwionośnych. Śródbłonek naczyniowy aktywnie uczestniczy w wyznaczaniu miejsca zasiedlania nowotworowych komórek przerzutujących. Komórki śródbłonka cechuje ponadto zdolność do angiogenezy, czyli tworzenia nowych naczyń krwionośnych w sąsiedztwie lub we wnętrzu guza.

W ostatnim czasie naukowcy z Uniwersytetu w Zurychu zidentyfikowali mechanizm, który pomaga komórkom raka jelita grubego w przenikaniu ze światła naczyń krwionośny do tkanek narządów docelowych. Zespół Mathiasa Heikenwaldera i Lubora Borsiga wykazał, że komórki nowotworowe manipulują specyficznymi receptorami obecnymi w śródbłonku naczyniowym. Zgodnie z tą teorią czynnikami decydującymi o inwazji nowotworowej do danego organu są cząsteczki adhezyjne i molekuły sygnalizacyjne, takie jak chemokiny, wydzielane przez komórki nowotworowe.

Chemokiny to niskocząsteczkowe białka z grupy cytokin biorące udział w pobudzeniu leukocytów i „kierujące” je do miejsca zapalenia. Podwyższony poziom chemokin CCL2 produkowanych przez komórki guza obserwowany jest także podczas rozwoju nowotworów piersi, prostaty i jelita grubego i stanowi ważny czynnik prognostyczny. Wysoki poziom chemokin CCL2 świadczy o silnym wzroście guza i pogarsza rokowania chorego.

Zespół Heikenwaldera i Borsiga wykazał, że chemokiny CCL2 wydzielane przez komórki raka jelita grubego aktywują receptory CCR2 śródbłonka naczyń krwionośnych i umożliwiają komórkom rakowym przedostanie się do innych narządów. Badania in vivo z zastosowaniem myszy wykazały, że aktywacja receptorów CCR2 zwiększa przepuszczalność naczyń krwionośnych i tym samym wzmaga proces tworzenia przerzutów. Badacze twierdzą, że odpowiednie zahamowanie ekspresji nowotworowych chemokin lub blokowanie ich receptorów może zapobiec przedostawaniu się komórek rakowych poza światło naczyń krwionośnych. Pozwoli to wg nich zwalczyć przerzuty bezpośrednio u źródła.

Poznanie tego typu oddziaływań może mieć istotne znaczenie dla zrozumienia mechanizmów tworzenia przerzutów oraz opracowania skutecznych strategii terapeutycznych., bo chociaż chemioterapia i inne sposoby leczenia wydłużyły życie osób z przerzutami, nie opracowano dotąd żadnych specjalnych leków, które całkowicie zatrzymywałyby ten proces.

Anna Jasińska

Źródło:

M. Heikenwalder , L. Borsig. Pathways of metastasizing intestinal cancer cells revealed: how will fighting metastases at the site of cancer cell arrest affect drug development? Future Oncology, 2013, 9 (1): 1-4.

M.J. Wolf, A. Hoos, J. Bauer, S. Boettcher, M. Knust, A.Weber, N. Simonavicius, C. Schneider, M. Lang, M. Stürzl, R.S. Croner, A. Konrad, M.G. Manz, H. Moch, A. Aguzzi, G. van Loo, M. Pasparakis, M. Prinz, L. Borsig, M. Heikenwalder. Endothelial CCR2 Signaling Induced by Colon Carcinoma Cells Enables Extravasation via the JAK2-Stat5 and p38MAPK Pathway. Cancer Cell, 2012; 22 (1): 91-105.