Dlaczego chemioterapia zawodzi?

Niska skuteczność leczenia farmakologicznego często jest wynikiem braku wrażliwości komórek nowotworowych na stosowane leki. Zjawisko to, określane mianem oporności wielolekowej (ang. multidrug resistance, MDR) uwarunkowane jest aktywnością molekularnych mechanizmów, które chronią komórki przed śmiercią. Mogą to być mechanizmy związane z zaburzeniami procesu apoptozy, jak również z aktywacją systemów naprawy DNA. Istnieje szereg procesów, które zwiększają szanse przeżycia komórek poprzez bezpośrednie ograniczenie działania stosowanego leku przeciwnowotworowego. Istotnym problemem są zmiany w strukturze białek będących celem molekularnym chemoterapeutyku oraz zwiększony efekt detoksykacji leku na skutek działania enzymów z grupy cytochromu P450.

Rola pomp ABC w wytwarzaniu lekooporności

Najlepiej poznanym mechanizmem lekooporności jest obecność w błonach komórek białek zwanych transporterami wielolekowymi. Działają one jak pompy, które na zasadzie aktywnego transportu usuwają leki do przestrzeni zewnątrzkomórkowej.

– Transportery wielolekowe, należące do rodziny białek ABC, występują również w zdrowych komórkach, gdzie pełnią rolę ochronną przed szkodliwym działaniem ksenobiotyków. Ich wyższy poziom ekspresji stwierdza się w tkankach, które stanowią efektywne bariery biologiczne, np. w nabłonku jelita lub w kanalikach nerkowych. Najlepiej poznanym transporterem jest P-glikoproteina (P-gp) – mówi dr n med. Kamila Środa-Pomianek, adiunkt Katedry i Zakładu Biofizyki Uniwersytetu Medycznego we Wrocławiu.

Gdy komórki się bronią...

Klasycznym sposobem ominięcia bariery transporterów wielolekowych jest zastosowanie tzw. modulatorów, które hamują aktywność określonej pompy wielolekowej, pozwalając terapeutykom na swobodne wniknięcie do komórki. Poszukuje się modulatorów o wysokim powinowactwie do określonego białka, które jednocześnie będą wykazywały niską toksyczność. Obecnie trwają badania nad tzw. modulatorami trzeciej generacji. Jednym z potencjalnych leków tej grupy jest tariquidar (XR9576), który w sposób specyficzny wiąże się z P-gp hamując aktywność ATP-azową tego białka. Ostatnie badania wykazały, że tariquidar jest również inhibitorem biała BCRP. W wielu ośrodkach badawczych, m. in. w Katedrze i Zakładzie Biofizyki Uniwersytetu Medycznego we Wrocławiu, prowadzi się badania nad pozyskaniem efektywnych inhibitorów białek MDR, również wśród związków pochodzenia naturalnego. W celu obniżenia oporności komórek nowotworowych na leki wykorzystuje się również inne mechanizmy niż bezpośrednie oddziaływanie z transporterem wielolekowym.

– Wiele związków chemicznych wykazuje zdolność do zmiany fizykochemicznych parametrów błony komórkowej, które są miejscem występowania białek transporterowych. Zmiana płynności błony lub jej składu może w różny sposób wpływać na aktywność transporterów – mówi dr Środa-Pomianek.

Trzymamy zatem kciuki za naszych badaczy.