Biotechnologia.pl
łączymy wszystkie strony biobiznesu
Kwadrupleksy – niezwykłe czteroniciowe struktury DNA
Kwadrupleksy – niezwykłe czteroniciowe struktury DNA
Odkąd James Watson i Francis Crick zaproponowali w 1953 r. model podwójnej helisy DNA, oparty na pracach Rosalind Franklin, dwie wzajemnie oplatające się nici kwasu deoksyrybonukleinowego są ikoną nie tylko genetyki, ale wszystkich nauk biologicznych. Tymczasem okazuje się, że w komórkach żywych organizmów DNA może przybierać zupełnie odmienne struktury. Przykładem są G-kwadrupleksy o dużej roli biologicznej i znacznym potencjale terapeutycznym.

 

 

Jednoniciowe, bogate w guaninę sekwencje polinukleotydowe mają zdolność do formowania czteroniciowych struktur nazywanych G-kwadrupleksami, stabilizowanych przez wiązania wodorowe Hoogstena i dodatkowo przez kation metalu (najczęściej jest to potas lub sód). G-kwadrupleksy są łatwe do zsyntetyzowania w warunkach laboratoryjnych, a w ludzkim genomie powstają spontanicznie w regionach promotorowych i w telomerach.

Choć te struktury są znane już od dłuższego czasu, ich pełna funkcja w komórce nie została dotąd poznana. Jako że jednym z dwóch głównych miejsc ich występowania są regiony genomu o wysokiej aktywności transkrypcyjnej, bez wątpienia biorą udział w regulacji ekspresji genów. Do tej pory powstały dwie teorie opisujące to zjawisko. Jeden model zakłada, że G-kwadrupleksy powstające w miejscach promotorowych bądź ich bezpośrednim sąsiedztwie blokują transkrypcję genu, a tym samym deaktywują go. Według alternatywnej hipotezy G-kwadrupleksy formowane w obszarach niekodujących pomagają utrzymać otwartą konformację nici kodującej, a tym samym zwiększają ekspresję odpowiednich genów. Bez dokładniejszych i bardziej przekrojowych analiz trudno jednoznacznie stwierdzić, która teoria jest prawdziwa. Może się okazać, że w zależności od innych czynników wpływających na model biologiczny G-kwadrupleksy mogą prowadzić zarówno do up, jak i down regulacji poszczególnych genów.

Nieco więcej wiadomo na temat G-kwadrupleksów telomerowych. Przypomnijmy, telomery to fragmenty chromosomu zlokalizowane na jego końcach, których rolą jest ochrona chromosomu przed uszkodzeniami podczas replikacji. Sekwencje telomerowe skracają się z każdym podziałem komórki, dlatego teoria telomerowa jest jednym z modeli tłumaczących starzenie się organizmu. Sekwencje te bogate są w guaninę, dlatego mają zdolność formowania G-kwadrupleksów. Wykazano, że obecność G-kwadrupleksów hamuje aktywność telomerazy, enzymu odpowiedzialnego za utrzymanie stałej długości telomerów. Nadekspresja telomerazy jest charakterystyczną cechą większości typów komórek nowotworowych, dzięki czemu mogą się one dzielić praktycznie nieskończenie wiele razy. Z jednej więc strony hamujący wpływ G-kwadrupleksów na telomerazę może stanowić nowe podejście terapeutyczne w leczeniu nowotworów. Z drugiej zaś, biorąc pod uwagę doniesienia o korzyściach płynących ze zwiększania aktywności tego enzymu w komórkach prawidłowych, G-kwadrupleksy w tym kontekście okazują się „szkodliwe”.

G-kwadrupleksy są zaangażowane także w rozwój schorzeń neurologicznych. G-kwadrupleksy w obszarze genu C9orf72 odpowiadają za rozwój stwardnienia zanikowego bocznego (ALS) i otępienia czołowo-skroniowego (FTD). G-kwadrupleksy mogą także indukować powstawanie mutacji niekorzystnie wpływających na aktywność białek je wiążących. Tak jest w przypadku genu FMR1 i związanego z nim zespołu łamliwego chromosomu X.

Znając rolę G-kwadrupleksów w funkcjonowaniu komórki, ich znaczny potencjał terapeutyczny wydaje się jasny. Wiele zespołów badawczych na całym świecie pracuje nad terapiami celującymi w te przestrzenne struktury DNA. Efektem tych prac jest opracowanie m.in. cząsteczki MM41, pochodnej diimidu naftalenowego, która w badaniach in vivo o 80% hamowała wzrost guza trzustki. Uważa się, że związek specyficznie wiąże się z G-kwadrupleksami dwóch onkogenów, KRAS i BCL2, i zmniejsza ich ekspresję. Ciekawym pomysłem wydaje się zastosowanie ligandów G-kwadrupleksów jako elementów terapii skojarzonej. Podejście to oparto na obserwacji, że same ligandy prowadzą do powstania dwuniciowych pęknięć DNA, naprawianych na szlakach rekombinacji homologicznej (HR) lub niehomologicznego łączenia końców (NHEJ). Połączenie cząsteczek skierowanych przeciwko G-kwadrupleksom z cząsteczkami hamującymi naprawę uszkodzeń DNA wywiera więc efekt synergistyczny i wyraźnie obniża przeżywalność komórek nowotworowych. Z kolei porfiryna T4 specyficznie wiąże się z sekwencjami kwadrupleksowymi w telomerach, doprowadzając do zahamowania aktywności telomerazy i wywierając cytotoksyczne działanie względem komórek nowotworowych.

G-kwadruplesy stanowią ciekawy i obiecujący cel przyszłych terapii. Aby jednak mówić o rewolucji w medycynie, niezbędne są dalsze badania in vitro i in vivo, oceniające ich skuteczność i bezpieczeństwo.

Źródła
  1. R. Hӓnsel-Hertsch i in., DNA G-quadruplexes in the human genome: detection, functions and therapeutic potential.
  2. H. Arthanari, P.H. Bolton, Functional and dysfunctional roles of quadruplex DNA in cells.
KOMENTARZE
news

<Październik 2018>

pnwtśrczptsbnd
1
2
3
5
6
7
10
11
Life Science Open Space
2018-10-11 do 2018-10-11
12
13
14
16
18
INSIDE TRENDS
2018-10-18 do 2018-10-19
Meet Up Food Supplement Ingredients
2018-10-18 do 2018-10-18
19
20
21
22
27
28
Lifestyle Medicine Academy
2018-10-28 do 2018-10-29
29
31
1
2
3
4
Newsletter