Metylacją nazywany jest proces przekazywania grupy metylowej (-CH3) pomiędzy molekułami. Grupa metylowa jest przyłączana do enzymu, który pod jej wpływem ulega aktywacji i pełni odpowiednią funkcję. Jednym z częściej badanych defektów, powodujących zaburzenia metylacji, jest mutacja genu MTHFR zwanego reduktazą metylenotetrahydrafolianową, która według szacunków dotyczy więcej niż 40% populacji.

Dlaczego gen MTHFR wzbudza tak duże zainteresowanie?

Gen MTHFR jest odpowiedzialny za powstanie funkcjonalnego enzymu MTHFR, który  poprzez katalizowanie przemiany w  związkach organicznych, z których zbudowane są nukleotydy,  bierze udział w ich syntezie i powstawaniu DNA.  Wpływa także na regulację aktywności genów – włącza je lub wyłącza. Jest obecny we wszystkich tkankach organizmu, dlatego też ma tak kluczowe znaczenie dla naszego zdrowia. Mutacja w genie MTHFR  skutkuje zaburzeniem funkcjonowania enzymu MTHFR, powodując istotne nieprawidłowościami w organizmie. Dochodzi wówczas do zaburzeń cyklu komórkowego i syntezy DNA,  przez co  mutacje tego genu są między innymi powiązane z procesami nowotworowymi.

Wspomniana reduktaza metylenotetrahydrofolianu, jest enzymem niezbędnym dla przetwarzania aminokwasów oraz reakcji z udziałem kwasu foliowego, i  to w każdej komóre ciała. Dzięki niemu kwas foliowy i witamina B12 są zamieniane na bardziej dostępne dla naszego organizmu. Funkcjonalność enzymu MTHFR zależy przede wszystkim od budowy genu MTHFR. Wystarczy zmiana już jednej jego składowej, by nie działał on poprawnie. U osoby z mutacją  genu MTHFR wiele kluczowych procesów zachodzących w ciele jest zaburzonych, m.in. detoks. Taki organizm nie tworzy również efektywnie białek i neuroprzekaźników, nie wykorzystuje antyoksydantów, nie wydala odpowiednio toksyn czy też nie metabolizuje hormonów.  Co istotne i bardzo często podkreślane w kontekście zaburzeń metylacji – mutacje genu MTHFR powodują, że kwas foliowy nie jest odpowiednio przekształcany, co skutkuje wysokim poziomem homocysteiny. Prowadzi to do powstawania stanów zapalnych i zwiększonego  ryzyka wystąpienia chorób serca czy chorób neurodegeneracyjnych. Podobny problem dotyczy przekształcania witaminy B12. Ponadto, osoby z mutacją genu MTHFR mają problem z syntezą glutationu, który jest jednym z głównych antyoksydantów oraz neuroprzekaźników. Taka sytuacja daje idealne podłoże dla nowotworów, wad wrodzonych czy problemów natury psychicznej.

Metylacja jest kluczowa dla:

   1. detoksyfikacji organizmu,

   2. włączania/wyłączania genów,

   3. wzrostu,

   4. leczenia i regeneracji,

   5. neuroprzekaźników: serotoniny, dopaminy i melatoniny,

   6. tworzenia komórek odpornościowych,

   7. systemu nerwowego (autonomicznego),

   8. syntezy DNA i RNA (również ochrony przed wirusami, bakteriami, metalami ciężkimi),

   9. produkcji energii (ATP),

  10. eliminacji histaminy,

  11. budowy ścian komórkowych.

Uwaga – homocysteina!

Homeostaza organizmu w dużej mierze utrzymywana jest dzięki prawidłowemu przebiegowi cyklu przemiany folianów. Od jego sprawności zależy zdolność organizmu do przekształcania ważnych aminokwasów takich jak metionina i homocysteina oraz syntezy puryn i pirymidyn.  Homocysteina to aminokwas siarkowy, którego wysokie stężenie w surowicy krwi jest ścisłe powiązane ze zwiększonym ryzykiem występowania chorób sercowo-naczyniowych czy choroby Alzheimera. Jej metabolizm jest bardzo złożonym mechanizmem, w którym dużą rolę odgrywa prawidłowe funkcjonowanie MTHFR oraz dostęp odpowiednich koenzymów  - witaminy B6 i B12. Powstający podczas metabolizmu kwasu foliowego metylotetrahydrofolian jest niezbędny do przekształcania homocysteiny do metioniny, więc u homozygot poziom homocysteiny może być wyższy nawet o 14-21%. Niedobory witaminy B6 i B12 również mogą wpływać na sprawność szlaku rozkładającego homocysteinę.

Trzej kluczowi gracze : witamina B9, B12 i B6

Synteza witaminy B9, zwanej inaczej kwasem foliowym, tylko w niewielkim stopniu zachodzi przy udziale bakterii jelitowych. Głównym jej źródłem dla organizmu jest pożywienie. Jeśli jednak posiadamy polimorfizmy genu MTHFR C677>T lub A1298>C to sama dieta nie wystarczy. Prawidłowa przemiana folianów wymaga prawidłowej aktywności wielu enzymów, a kluczową rolę w tym procesie odgrywa główna bohaterka tego tekstu - reduktaza metylenotetrahydrofolianu. Enzym ten odpowiedzialny jest za przekształcanie spożytego kwasu foliowego w jego aktywną postać, a dokładniej - katalizuje konwersję 5,10-metylenotetrahydrofolianu do 5-metylotetrahydrofolianu. W przypadku wystąpienia niekorzystnych wariantów genu MTHFR zaleca się stałą lub powtarzającą się okresowo suplementację aktywną metabolicznie, zmetylowaną formą kwasu foliowego. Szczególną uwagę do suplementacji kwasem foliowym przykładają kobiety w pierwszym i drugim trymestrze ciąży oraz te starające się o dziecko. Zalecane dzienna dawka spożycia kwasu foliowego dla kobiet i mężczyzn w wieku powyżej 19. roku życia wynosi 0,4 mg, a u kobiet ciężarnych wzrasta nawet do 0,6 mg na dobę. Bardzo istotnym jest fakt, że w przypadku wystąpienia niekorzystnego wariantu genu MTHFR suplementacja ta nie jest właściwa i zalecana. Organizm nie będzie w stanie zmetabolizować tak dużych ilości kwasu foliowego. Dodatkowo szlak kwasu foliowego nie będzie działał poprawnie w wyniku niewystarczającej  konwersji kwasu foliowego do swej aktywnej formy. W sytuacji takiej zaleca się stałą lub powtarzającą się okresowo suplementację aktywną metabolicznie, zmetylowaną formą kwasu foliowego. Na zwiększoną podaż kwasu foliowego powinny zwrócić uwagę również osoby z otyłością BMI>30, podwyższonym poziomem homocysteiny i niedokrwistością megaloblastyczną. Zaleca się, by osoby z polimorfizmem MTHFR prowadziły co najmniej okresową suplementację aktywną formą kwasu foliowego przez całe życie. Jest to szczególnie istotne, ponieważ zapasy kwasu foliowego w organizmie wyczerpują się już po 4 miesiącach od zaprzestania jego spożycia.

Prawidłowy metabolizm kwasu foliowego, a co za tym idzie niezaburzony proces metylacji i usuwania homocysteiny, zależy również od odpowiedniej podaży witaminy B12 i witaminy B6. Witamina B12, zwana  inaczej kobalaminą, obecna jest głównie w produktach pochodzenia zwierzęcego: mięsie, jajach, rybach. Proces wchłaniania tej witaminy rozpoczyna się już w jamie ustnej, gdzie zostaje ona połączona z białkiem R, kolejno kompleks ten w żołądku łączy się z czynnikiem zewnętrznym, a cały proces kończy w jelicie cienkim, gdzie następuje absorbcja. Jej nadmiar magazynowany jest w wątrobie, a poziom związany jest z markerami genetycznymi, zlokalizowanymi w genie FUT2. Nieprawidłowa forma genu MTHFR może wpływać na zmniejszenie absorpcji tej witaminy oraz na ograniczenie jej transportu wewnątrzkomórkowego. Witamina B6 (pirydoksyna) odpowiada m.in. za prawidłowe funkcjonowanie układu nerwowego, poziom hemoglobiny czy skurcz mięśni. Obecna jest w wielu produktach spożywczych np. w wątrobie, rybach, roślinach strączkowych czy ziarnach, a jej niedobory pojawiają się najczęściej u alkoholików. Za poziom witaminy B6 odpowiada m.in. enzym fosfataza alkaliczna (ALP), która rozkłada aktywną formę tej witaminy. Jednak polimorfizm w genie MTHFR, może spowodować, że będzie on zbyt aktywny, prowadząc tym samym do zmniejszenia jej poziomu w osoczu krwi.

Defekt można naprawiać

Prawidłowe funkcjonowanie enzymu MTHFR można sprawdzić dzięki badaniom genetycznym.  Mamy ponad 50 mutacji genu MTHFR, ale za najbardziej problematyczne uważa się wymienione dwie: c677T i A1298c. Ta pierwsza jest bez problemu dostępna w wielu laboratoriach, natomiast z drugą bywa problem i niestety ważne jest, aby sprawdzić obie. Wariacji defektu może być wiele np.: dwie kopie 677 lub 1298, jedna kopia albo 677 lub 1298 od jednego rodzica, lub tylko po jednej kopii od każdego rodzica.  Badanie takie wydaje się być bardzo istotne, szczególnie w przypadku kobiet planujących ciążę. Jeśli w najbliższej rodzinie występują nowotwory, choroby serca, depresje czy choroby neurologiczne to również warto zmniejszyć ryzyko zachorowania i wykonać badanie. Należy zdać sobie sprawę, jak ważny dla prawidłowego funkcjonowania organizmu jest polimorfizm genu MTHFR. Dodatkowo istotnym badaniem jest także określenie poziomu homocysteiny, kwasu foliowego i B12. Po wykonaniu badania i identyfikacji nieprawidłowego wariantu genetycznego  nadchodzi czas na działanie. Jeśli okaże się, że mamy mutację genu MTHFR niekoniecznie oznacza to, że gen został aktywowany, ale z pewnością należy zauważyć problem. Gdy sprawa dotyczy skrajnie niekorzystnych wariantów genetycznych MTHFR to sama dieta bogata w kwas foliowy może nie wystarczyć. W takiej sytuacji należy rozważyć wprowadzenie do diety kwasu foliowego w postaci zmetylowanej np. metafoliny (L-5-metylotetrahydroksyfolian). Matafolina omija pierwszy, nieprawidłowo funkcjonujący etap szlaku metabolicznego kwasu foliowego, a więc może zostać od razu wykorzystana przez organizm. Badania wykazały, że suplementacja metafoliny powoduje spadek całkowitego stężenia homocysteiny w surowicy w krwi w porównaniu, gdy suplementacja kwasem foliowym i placebo nie przynosi zadowalających efektów. Suplementacja metafoliną przynosi ponadto  lepsze rezultaty w obniżaniu poziomu homocysteiny u osób posiadających nieprawidłowy wariat genu MTHFR, niż u osobników, u których wzrost poziomu homocysteiny uwarunkowany jest innymi czynnikami. Co istotne, w przypadku osób, u których nie występuje niekorzystny wariant genu MHFR, efekty zmniejszenia stężenia homocysteiny występuje po interwencyjnej suplementacji kwasem foliowym. We wszystkich wspomnianych przypadkach wskazana jest również odpowiednia podaż witaminy B12 i B6.

Co za dużo to nie zdrowo – nadmiar kwasu foliowego w diecie u osób z mutacją MTHFR

W 1998 roku amerykański rząd zezwolił na dodawanie syntetycznego kwasu foliowego do mąki, płatków śniadaniowych i innych produktów zbożowych. Powodem tej decyzji były niedobory kwasu foliowego w organizmach ciężarnych kobiet, które mogły powodować wady cewy nerwowej oraz rozszczepy kręgosłupa u ich dzieci. Tymczasem okazuje się, że osoby z mutacją genu MTHFR mają problemy z metabolizowaniem kwasu foliowego. Badania wykazały, że organizmy 78% kobiet, które zażywały suplementy kwasu foliowego i jednocześnie jadły wzbogacaną nim żywność (wysoko przetworzoną mąkę i produkty zbożowe), nie były w stanie przyswoić nadwyżek tej substancji. Niezmetabolizowany kwas foliowy może powodować wiele problemów zdrowotnych, takich jak: obniżona odporność, anemia, problemy z pamięcią i funkcjami poznawczymi (spowodowanymi niedoborem witaminy B12, który był maskowany zbyt wysokim poziomem kwasu foliowego), obniżona odporność, większe ryzyko rozwoju niektórych nowotworów oraz paradoksalnie defekty cewy nerwowej - kwas foliowy dodawany do wysoko przetworzonych produktów zbożowych przyczynia się do powstawania defektów w cewie nerwowej u płodów, które mają jednocześnie mutację genu MTHFR, a ich matkom zaleca się przyjmowanie kwasu foliowego w czasie ciąży. Co więcej, jednoczesne stosowanie suplementów witaminowych czy innych preparatów, które mają w swoim składzie kwas foliowy, podwyższa jego poziom w codziennej diecie, stanowiąc ogromny problem dla osób z mutacją genu MTHFR. Kobiety w ciąży potrzebują więcej kwasu foliowego i dlatego czasem wskazane jest przyjmowanie go w różnych suplementach (z powodu zaburzeń pracy jelit i wchłaniania). Wtedy warto poszukać aktywnej formy kwasu foliowego, zwanej metylofolate - jest dużo lepsza niż syntetyczny kwas foliowy.

Kogo mogą dotyczyć problemy z metylacją?

Istnieje pogląd, że mutacja genu MTHFR może dotyczyć nawet co drugiej osoby. Mutacja genu MTHFR nie jest rzadka i często nigdy nie zostaje wykryta. Na dzień dzisiejszy wiedza w Polsce na ten temat jest coraz większa, jednak zbyt rzadko łączy się różne objawy złego stanu organizmu z tym zaburzeniem. Co istotne, za granicą jest to bardzo popularne zagadnienie i stosunkowo często medycyna funkcjonalna lub alternatywna zajmuje się problemem z metylacją.

W Polsce  również sprawdza się polimorfizm genu MTHFR, jednak przeważnie takie zalecenie kierowane jest do osób z zakrzepicą, wysokim poziomem homocysteiny czy kobiet z nawracającymi poronieniami. Warto zwrócić uwagę, że wiele powszechnych symptomów może wskazywać na problemy z metylacją:

1. problemy ze snem,
2. chroniczne zmęczenie,
3. nietolerancja stresu,
4. nierównowaga hormonalna (np. wysoki poziom estradiolu),
5. nowotwory,
6. choroby genetyczne,
7. problemy z tarczycą,
8. choroby skóry,
9. depresja,
10. nerwica,
11. ADHD,
12. choroby maniakalne,
13. schizofrenia,
14. problemy z nauką,
15. poronienia,
16. autyzm,
17. wysokie ciśnienie krwi,
18. alergie,
19. wysokie lub za niskie żelazo (na skutek wysokiej miedzi),
20. miażdżyca,
21. zespół jelita drażliwego,
22. wysoki poziom B12,
23. Candida.

Metylacja to niezwykle interesujące i wciąż niewyjaśnione zagadnienie, które w kręgach ludzi zajmujących się nauką i zdrowiem budzi coraz więcej emocji. Kłopoty z metylacją mogą przyczyniać się do wielu, pozornie niezwiązanych ze sobą problemów zdrowotnych, łącznie z wadami wrodzonymi (takimi jak rozszczep kręgosłupa czy zespół Downa). Warto podkreslić zatem, jak ważna jest świadomość istnienia tego procesu, a także jego wpływu na samopoczucie oraz zdrowie.