Biotechnologia.pl
łączymy wszystkie strony biobiznesu
Komórki macierzyste w terapii przeciwnowotworowej
Komórki macierzyste w terapii przeciwnowotworowej
Naukowcy z Molecular Neurotherapy and Imaging Laboratory Massachussettus General Hospital stworzyli linię komórek macierzystych zdolną do produkcji toksyny Pseudomonas. Właściwości tej substancji – hamowanie syntezy białkowej oraz zaburzenie cyklu komórkowego, testuje się w terapii przeciwnowotworowej. Zastosowanie linii komórkowej do miejscowej sekrecji toksyny stwarza możliwość jej użycia również w przypadku guzów litych, np. glejaka mózgu.

Egzotoksyny pochodzące od Pseudomonas (ang. Pseudomonas exotoxin – PE) mają właściwości blokujące syntezę białek poprzez przyspieszenie inaktywacji czynnika elongacyjnego 2 (ang. elongation factor-2 EF-2). Z tego powodu cytotoksyny PE używa się jako substancje przeciwnowotworowe. Trudności wynikające z zastosowania takich cząsteczek w terapii guzów litych powiązane są z niską specyficznością dostarczenia, toksycznością systemową oraz krótkim okresem półtrwania terapeutyku w organizmie.

– Plan stworzenia  komórek macierzystych opornych na toksyny oraz wprowadzenie do nich zmian umożliwiających wydzielanie przez nie specyficznych toksyn wynika z faktu, iż egzotoksyny Pseudomonas (PE) były wcześniej stosowane z wielkim powodzeniem w leczeniu różnych nowotworów złośliwych układu krwiotwórczego, w tym białaczki i chłoniaka Hodgkina – podkreśla dr Khalid Shah, główny dyrektor Laboratorium Molekularnej Neuroterapii i Obrazowania, Zakładu Radiologii i Neurologii w Massachusetts General Hospital. – Osiągnięcie podobnych wyników w guzach litych jest utrudnione przez niewystarczającą dystrybucję cytotoksyny wewnątrz guza w połączeniu ze stosunkowo krótkim okresem jej półtrwania. W celu przezwyciężenia tych ograniczeń,  stworzyliśmy ludzkie komórki somatyczne oraz  macierzyste oporne na toksyny, które mogą ostatecznie uwalniać cytotoksyny PE specyficznie ukierunkowane na cząsteczki charakterystyczne wyłącznie dla guza.

Egzotoksyna Pseudomonas stanowi kilkudomenowe białko. Ma ono zdolność do wnikania w komórki oraz ich niszczenia poprzez inaktywację EF-2, która doprowadza do blokowania syntezy białek. Metody inżynierii genetycznej umożliwiają stworzenie cząsteczki toksyny specyficznej dla IL13Rα2. W przypadku glejaka można zaobserwować podwyższoną ilość tego receptora w porównaniu do zdrowych tkanek. Kolejną cząsteczką docelową analizowaną w tym podejściu jest receptor dla naskórkowego czynnika wzrostu (ang. epidermal growth factor receptor EGFR),  którego podwyższona ekspresja oraz liczne mutacje są charakterystyczne w rozwoju nowotworowym.

– W tym badaniu stworzyliśmy oporne na toksynę linie komórek somatycznych oraz ludzkich komórek macierzystych, zdolne do wydzielania dwóch cytotoksyn PE: IL13-PE oraz ENb-PE, oddziałujących odpowiednio z IL13Rα2 oraz EGFR – tłumaczy dr Khalid Shah. – Pokazaliśmy również, iż obie cytotoksyny PE zaburzają żywotność komórek w wielu liniach nowotworów mózgu poprzez hamowanie syntezy białka oraz blokowanie cyklu komórkowego. Co więcej, wykazaliśmy również że wszczepione komórki macierzyste wydzielające IL13-PE znacznie zmniejszają rozrost nowotworowy oraz zwiększają przeżycie osobników w mysim modelu nowotworu mózgu. Ponadto, wykazaliśmy skuteczność IL13-PE na tkankach pobranych od pacjentów z nowotworem mózgu, a także linii komórkowej czerniaka. Wierzymy, iż przeprowadzone badania mogą być z łatwością dostosowane do leczenia wielu innych nowotworów litych.

Doświadczenie zostało przeprowadzone na hodowlach komórkowych oraz z zastosowaniem modelu zwierzęcego. Uzyskane wyniki badań zaprezentowały możliwości uniknięcia niedogodności związanych z krótkim okresem półtrwania PE, systemową toksycznością czy potrzebą powtarzania inwazyjnych zabiegów. Otrzymane wyniki dają tym samym szansę na stworzenie w przyszłości nowej terapii w leczeniu glejaka oraz innych typów guzów litych. 

Źródła

1.“Engineering Toxin‐Resistant Therapeutic Stem Cells to Treat Brain Tumors” Khalid Shah et al.; Stem Cells 2014.

2.“Mechanism of Action of Pseudomonas Exotoxin” Alexey G. Zdanovsky et al.; The Journal of Biological Chemistry; Vol. 268, No. 29, Issue of October 15. pp. 21791-21799,1993.

3.“Toxin-Based Therapeutic Approaches” Assaf Shapira and Itai Benhar; Toxins 2010, 2, 2519-2583;

4.“Toxin-Based Targeted Therapy for Malignant Brain Tumors” Vidyalakshmi Chandramohan et al. Clinical and Developmental Immunology; Volume 2012 (2012)

KOMENTARZE
news

<Sierpień 2020>

pnwtśrczptsbnd
27
28
29
30
31
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
21
22
23
24
25
26
27
28
29
30
31
1
2
3
4
5
6
Newsletter