Biotechnologia.pl
łączymy wszystkie strony biobiznesu
Kinazy białkowe – powtórka przed sesją
Kinazy białkowe – powtórka przed sesją
Kinazy stanowią kluczowy element systemu przekazywania informacji w komórce oraz są niezbędnym ogniwem odpowiedzialnym za kontakt i komunikację ze środowiskiem zewnętrznym. Prawidłowe funkcjonowanie szlaków kinaz pozwala zachować komórkom odpowiednią rolę w organizmie, zaś zaburzenie tego systemu jest częstą przyczyną wielu problemów.

Informacje w życiu molekularnym komórek są niemalże tak samo ważne jak w naszej codziennej egzystencji. Według badań naukowych okazuje się, że ok. 20% naszych genów jest w pewnym stopniu czynnie zaangażowane w odbiór informacji ze środowiska. Jednym z głównych mechanizmów zaangażowanych w przekazywanie informacji są reakcje fosforylacji i defosforylacji. Przeprowadzają je kinazy i fosfatazy. Dotychczas opisano ok. 500 kinaz i ok. 150 fosfataz. Zaś geny kodujące kinazy zajmują ok. 2% genomu.

Podział kinaz

Kinazy dzieli się pod względem aminokwasu będącego akceptorem reszty fosforanowej przenoszonej w reakcji fosforylacji. Wyróżnia się cztery główne klasy:

  • Serynowo/treoninowe
  • Tyrozynowe
  • Histydynowe
  • Asparaginianowo/glutaminowe

Oprócz tego dowiedziono istnienie kinaz o podwójnej specyficzności.

W literaturze można znaleźć inny podział:

  • Kinazy AGC [zaliczane są tutaj PKA (znane również jako kinazy A – aktywowane przez cAMP), PKC (znane również jako kinazy C – aktywowane przez diacyloglicerol) oraz PKG (znane również jako kinazy G – aktywowane przez cGMP)]
  • Kinazy CaM (aktywowane przez jony wapnia skompleksowane z białkiem kalmoduliną)
  • Kinazy CK1 (kinaza kazeiny I)
  • Kinazy CMGC (zawierają CDK (kinazy białkowe zależne od cyklin), MAPK (kinazy białkowe aktywowane mitogenami), GSK3 (kinaza 3 syntazy glikogenu) oraz CLK (kinaza białkowa o podwójnej specyficzności)
  • Kinazy TK – czyli kinazy tyrozynowe
  • Kinazy TKL – czyli kinazy tyrozyno-podobne

Oczywiście istnieją jeszcze inne podziały kinaz poza przytoczonymi w niniejszym artykule.

Struktura i działanie kinaz

Kinazy stanowią stosunkowo konserwatywną grupę białek. Domeny katalityczne kinaz zbudowane są z ok. 250-300 reszt aminokwasowych, zaś łańcuch polipeptydowy posiada charakterystyczną dwupłatową strukturę. Centrum aktywne zbudowane jest przez reszty aminokwasowe pochodzące zarówno z części N-terminalnej jak i C-terminalnej.

Działanie kinaz polega na stosunkowo prostym mechanizmie przeniesienia reszty fosforanowej. Na początku dochodzi do ataku nukleofilowego tlenu pochodzącego z grupy hydroksylowej reszty aminokwasu w centrum aktywnym kinazy. Przyłączenie reszty fosforanowej jest reakcją kowalencyjną, co zapewnia stabilną i trwałą modyfikację. Natomiast odłączenie zachodzi  na drodze hydrolizy wiązania estrowego przeprowadzonego przez fosfatazy. Działanie kinaz podlega ścisłej kontroli, co zapewnia wysoką specyficzność reakcji, a tym samym uniemożliwia uruchomienie całego szlaku odpowiedzi w momencie, gdy nie jest to konieczne.

Przykłady kinaz:

  • Kinaza białkowa C – czyli PKC

PKC w stanie nieaktywnym jest obecna w cytoplazmie. W tej formie centrum aktywne enzymu jest zablokowane na skutek obecności N-końcowego łańcucha. Jest on rozpoznawalny jako substrat, jednak w kluczowym miejscu zamiast seryny lub treoniny (aminokwasu z grupą hydroksylową) jest alanina co uniemożliwia przeprowadzenie fosforylacji. W strukturze PKC obecna jest domena C1 umożliwiająca związanie enzymu z diacyloglicerolem oraz domena C2 wiążąca się z fosfatydyloseryną. Związanie się domen C1 i C2 ze strukturami błony komórkowej prowadzi do całkowitej rearanżacji struktury przestrzennej białka i uwolnienia centrum katalitycznego.

Rola PKC w organizmie jest bardzo różna jednak ogólnie opisuje się jako regulację transkrypcji, pośredniczenie w procesach odpowiedzi immunologicznej, regulację wzrostu komórek, a także wpływ na procesy uczenia się i pamięci. Jednak zależy to w dużej mierze od rodzaju komórki w jakiej dojdzie do aktywacji PKC, ponieważ efekty jej działania opisuje się jako komórkowo-specyficzne.

Zwiększone działanie PKC jest obserwowane w rozwoju retinopatii cukrzycowej, gdzie podwyższone stężenie glukozy we krwi aktywuje wytwarzanie DAG. W efekcie dochodzi do rozwoju patologii śródbłonka naczyniowego i zwiększenia krzepliwości krwi. Zwiększone działania PKC obserwuje się w chorobie Parkinsona gdzie dochodzi do zaburzeń transportu wstecznego. W celu niwelacji ubocznych efektów działania PKC stosuje się inhibitory kinaz, jednak w dalszym ciągu nie uzyskano substancji o odpowiedniej skuteczności terapeutycznej.

  • Kinaza białkowa CK2

CK2 jest zaliczana do kinaz białkowych serynowo-treoninowych. Zazwyczaj występuje w formie tetrameru zbudowanego z dwóch podjednostek α oraz dwóch podjednostek β pełniących funkcje regulatorowe. Podjednostki te mogą pełnić funkcje regulatorowe poza kompletnym kompleksem, co otwiera nowe możliwości terapeutyczne i kierunki badawcze. Działanie CK2 jest ściśle związane z podjęciem przez komórkę decyzji o życiu lub śmierci.

W warunkach fizjologicznych kinaza CK2 pełni rolę inhibitora procesu apoptozy, wpływa na rozwój wirusów (np. HIV), procesów mitogennych oraz reguluje procesy przekazu sygnałów i interakcji pomiędzy białkami a cytoszkieletem. W stanach patologicznych bierze udział w rozwoju chorób nowotworowych, AIDS. Zwiększona aktywność CK2 jest obserwowana w przypadku choroby Alzheimera i Parkinsona, zwyrodnieniach nerwowych, stanach zapalnych i problemach naczyniowych.

 

Działanie kinaz jest ściśle związane z funkcjonowaniem komórek oraz odpowiada za komunikację pomiędzy nimi. Zaburzenia w szlakach przekazywania sygnałów powodują szereg zaburzeń i prowadzą do bardzo wielu chorób, których objawy początkowo są niespecyficzne. Co za tym idzie kinazy są przedmiotem szeregu badań, jednak zarówno diagnostyka. jak i późniejsza regulacja farmakologiczna jest niezmiernie trudna. Z tego właśnie powodu wielu badaczy kieruje swoje prace na regulację aktywności kinaz już na poziomie transkrypcji. 

Źródła

Schematy przygotowane na bazie materiałów pomocniczych do wykładów z podstaw biofizyki III r. biotechnologii autorstwa prof. dr hab. inż. Jana Mazerskiego

Kowalczyk J.E., Zabłocka B. Kinazy białkowe w mitochondriach Postępy Biochemii 54 (2) 2008

 

 

KOMENTARZE
Newsletter