Fitokannabinoidy i endokannabinoidy

Kannabinoidy są zróżnicowaną klasą lipofilowych związków chemicznych zdolnych do oddziaływania z receptorami kannabinoidowymi obecnymi w organizmach ssaków. Ich najogólniejszy podział wyróżnia trzy główne grupy: fitokannabinoidy, endokannabinoidy oraz kannabinoidy syntetyczne. Fitokannabinoidy są związkami terpenofenolowymi produkowanymi przez rośliny z rodzaju Cannabis. Jak dotąd zidentyfikowano ponad 90 różnych fitokannabinoidów, spośród których w najwyższych stężeniach występują: Δ⁹- tetrahydrokannabinol (THC), kanabidiol (CBD), kannabinol (CBN), kannabichromen (CBC) oraz kannabigerol (CBG). Δ⁹-tetrahydrokannabinol jest głównym psychoaktywnym kannabinoidem obecnym w konopiach. Odpowiada za poczucie euforii, posiada właściwości przeciwbólowe, przeciwwymiotne oraz przeciwzapalne, jednak jego psychoaktywność znacznie ogranicza zastosowania medyczne. Drugim kannabinoidem o potencjale medycznym jest kannabidiol. Ma działanie przeciwlękowe, ponadto łagodzi psychoaktywne właściwości THC, których z kolei sam nie wykazuje. Fitokannabinoidy są akumulowane w jamach włosków wydzielniczych występujących przede wszystkim na powierzchni kwiatów żeńskich, a także na większości nadziemnej części rośliny [1]. Z roślin z rodzaju Cannabis otrzymuje się marihuanę (susz pochodzący z żeńskich kwiatostanów oraz liści), haszysz (sprasowana żywica konopi) oraz olej konopny [2].

Endokannabinoidy są częścią obecnego w organizmach ssaków układu endokannabinoidowego. W jego skład wchodzą receptory kannabinoidowe, ich naturalne endogenne ligandy - endokannabinoidy oraz enzymy biorące udział w procesach syntezy oraz degradacji omawianych substancji. Jedną z głównych funkcji endokannabinoidów jest sygnalizacja wsteczna – są uwalniane przez komórkę postsynaptyczną w odpowiedzi na wiązanie neurotransmitera, dyfundują do komórki presynaptycznej, gdzie wiążą się z receptorami kannabinoidowymi 1 (CB1), co ostatecznie prowadzi do zmniejszenia poziomu uwalniania neurotransmitera [3]. Układ endokannabinoidowy bierze udział w regulacji wielu procesów fizjologicznych, takich jak odczuwanie bólu, apetytu czy modulacja pamięci.

Kannabinoidy wykazują aktywność biologiczną poprzez oddziaływanie z dwoma receptorami należącymi do nadrodziny receptorów sprzężonych z białkami G (ang. G Protein-Coupled Receptor): CB1 i CB2. Aktywacja tych receptorów wywołuje inhibicję cyklazy adenylanowej, zmniejszenie produkcji cyklicznego adenozynomonofosforanu (cAMP), a także aktywację szlaków metabolicznych kinaz aktywowanych mitogenami (MAPK) i kinazy 3-fosfoinozytydu (PI3K). Receptor CB1 występuje przede wszystkim w obrębie centralnego układu nerwowego, w rejonach powiązanych z procesami pamięci, uczenia się, kontroli emocji oraz funkcji endokrynnych. Drugi receptor kannabinoidowy, CB2, zidentyfikowano w komórkach układu odpornościowego. Jego funkcja to m.in. kontrola uwalniania cytokin [4, 5].

Kannabinoidy w medycynie

Dotychczasowe lecznicze zastosowania kannabinoidów ograniczają się do medycyny paliatywnej. Preparaty kannabinoidowe wykorzystuje się w niektórych przypadkach w celu łagodzenia ubocznych skutków chemioterapii, takich jak nudności i wymioty, a także do stymulowania apetytu czy łagodzenia bólu. Preparatem zatwierdzonym do użytku w Polsce w celu zwalczania spastyczności występującej u chorych ze stwardnieniem rozsianym jest Sativex (ekstrakt zawierający THC oraz CBD w proporcji 1,08:1) [6, 7].

Oprócz właściwości umożliwiających zastosowanie kannabinoidów w medycynie paliatywnej, posiadają one także pewien potencjał przeciwnowotworowy. W wielu doświadczeniach przeprowadzonych na modelach komórkowych in vitro, a także na modelach zwierzęcych wykazano, że kannabinoidy w pewnych przypadkach są w stanie hamować proliferację komórek nowotworowych, uruchomić apoptozę – proces zaprogramowanej śmierci komórki, a także ograniczyć zjawisko przerzutowia [3, 8 – 10].

Pomimo obiecujących rezultatów dotychczasowych eksperymentów, nie przeprowadzono dotąd badań klinicznych w zakresie przeciwnowotworowych właściwości kannabinoidów [11]. Jedyne badanie na ludziach, którego opis jest dostępny w literaturze, to eksperyment pilotażowy Guzmana i wsp. z 2006 roku [12]. Dziewięciu pacjentów, u których nastąpił nawrót glejaka wielopostaciowego, zostało poddanych działaniu THC podanego doczaszkowo. Metoda ta okazała się bezpieczna, żadne istotne efekty uboczne nie zostały zaobserwowane. U kilku pacjentów zaobserwowano przejściowe zahamowanie rozwoju guza, ponadto w przypadku próbek pozyskanych od dwóch chorych wykazano zahamowanie proliferacji komórek nowotworowych, a także aktywację procesu autofagii.

Chociaż efekty badania wydają się obiecujące, należy pamiętać, że pojedynczy eksperyment przeprowadzony na tak małej grupie pacjentów jest niewystarczający, aby wysnuwać jednoznaczne wnioski. Dwa aktualnie trwające badania kliniczne mogą poszerzyć naszą wiedzę z zakresu antynowotworowych właściwości kannabinoidów podawanych ludziom oraz bezpieczeństwa tego typu metody. Pierwsze z nich ma na celu oszacowanie efektów preparatu Sativex w połączeniu z temozolomidem – lekiem przeciwnowotworowym, w przypadku pacjentów z nawrotem glejaka wielopostaciowego [13]. Drugie dotyczy skuteczności CBD podawanego pacjentom z guzami stałymi [14].

Postęp dokonany w ostatnich latach w zakresie badań nad strukturą i funkcjami układu endokannabinoidowego sprawił, że modulowanie jego aktywności za pomocą naturalnych lub syntetycznych kannabinoidów stało się obiecującą ideą. Szczególnie duże nadzieje wiązane są z antynowotworowymi właściwościami tych związków. Dalsze badania są niezbędne w celu dokładnego poznania mechanizmów molekularnych odpowiedzialnych za efekty wywoływane w komórkach nowotworowych przez kannabinoidy, a także w celu oszacowania bezpieczeństwa stosowania tej klasy związków oraz potencjalnych interakcji z innymi substancjami.

Przeglądu zagadnienia dokonał: Paweł Śledziński,

Katedra Biochemii i Biotechnologii, 

Uniwersytet Przyrodniczy w Poznaniu.