Zespół Downa występuje wśród ludzi wszystkich krajów, ras, niezależnie od poziomu rozwoju ekonomicznego, położenia geograficznego czy klimatu. Statystyki pokazują, że jest to najpowszechniejsza postać upośledzenia umysłowego i fizycznego na całym świecie. Częstość występowania waha się od 1 na 500 do 1 na 900 żywych urodzeń.
Naukowcy ze Sanford-Burnham Medical Research Institute (Sanford-Burnham) na podstawie przeprowadzonych badań twierdzą, że u podłoża patogenezy tej choroby leży obecność na, chromosomie 21 czynnika hamującego syntezę przeciwciała nazwanego storting nexin 27 (SNX27). W związku z dokonanym odkryciem badacze sądzą, iż obecność dodatkowej kopii chromosomu 21 wiąże się z obniżeniem produkcji białka SNX27, co z kolei zakłóca funkcjonowanie obszaru hipokampa -struktury mózgu odpowiadającej za nastrój oraz regulującej procesy uczenia się i zapamiętywania
Logicznym i potwierdzonym przypuszczeniem jest fakt, że u osób cierpiących na zespół Downa zawartość białka SNX27 jest niższa w porównaniu z kontrolą.
"Białko SNX27 kontroluje prawidłową aktywność receptorów glutaminowych. Receptory te są niezbędne dla prawidłowego przekazywania informacji przez neurony", powiedział prof. Huaxi Xu, główny autor badania.
"Naszym zdaniem niedobór SNX27 odpowiada po części za wady rozwojowe i poznawcze charakterystyczne dla zespołu Downa."- dodał
Rola SNX27
W pierwszym etapie badań naukowcy pozbawili myszy jednej kopii genu SNX27. W następstwie tych działań zauważono, że większość gryzoni zachowywało się normalne, jednakże wykazywały one istotne wady związane z procesami uczenia się i zapamiętywania.
Na podstawie tej obserwacji uczeni postawili sobie zadanie ustalenia, dlaczego białko SNX27 ma tak istotny wpływ na procesy poznawcze (przyswajania i utrwalania)?
Ich zdaniem obecność białka SNX27 pomaga w utrzymaniu prawidłowej funkcji receptorów glutaminowych (NMDA i AMPA) na powierzchni neuronów.
Jonotropowy receptor glutaminowy jest kanałem jonowym, który po przyłączeniu glutaminy zmienia swoją konformację na „otwartą”. Otwarty kanał pozwala na nieselektywny przepływ kationów – Na+, K+ oraz Ca2+ .Efektem jest depolaryzacja błony komórkowej, rozchodząca się w postaci impulsu nerwowego.
Przyczyna obniżenia stężenia SNX27
Profesor Xu wraz ze współpracownikami postawili sobie pytanie: W jaki sposób niski poziom białka SNX27 jest związany z charakterystyczną dla zespołu Downa trisomią chromosomu 21?
Podejrzewali oni, że istotną rolę odgrywa tu mikro RNA (miRNA). Te niewielkie 21-23 nukleotydowe odcinki materiału genetycznego nie kodują syntezy białek, a jedynie regulują ekspresję innych genów.
Przypuszczenia naukowców zostały potwierdzone. Okazało się, że na chromosomie 21 znajduje się szczególny mikro RNA o nazwie miR-155. W mózgu osób z zespołem Downa, zwiększona ilość odcinków miR-155 niemal doskonale koreluje ze zmniejszeniem SNX27. Dla sprecyzowania tego złożonego, molekularnego mechanizmu, należałoby nadmienić, że wyżej wspomniany miR-155 stanowi czynnik transkrypcyjny, który w bezpośredni sposób oddziałuje na promotor białka wiążącego β (C/EBPβ od ang.CCAAT/enhancer binding protein β) niezbędny do zahamowania procesu transkrypcji odcinka DNA kodującego przeciwciało SNX27.
Dla wyjaśnienia, promotor ten jest odcinkiem DNA, który zawiera sekwencje rozpoznawane przez polimerazę RNA zależną od DNA. Po przyłączeniu się do nici materiału genetycznego polimerazy RNA z promotorem, rozpoczyna się transkrypcja (proces przepisywania informacji genetycznej z DNA na RNA).
Zespół twierdzi ,że dodatkowa kopia chromosomu 21 u osób z zespołem Downa wiąże się z obecnością zbyt wielu odcinków miR-155. Zwielokrotniona ilość tego specyficznego mikro RNA powoduje obniżenie zdolności do inhibicji transkrypcji odcinka DNA kodującego białko SNX27. Prowadzi to do zahamowania syntezy przeciwciała SNX 27 co skutkuje upośledzaniem funkcji receptorów glutaminowych i w konsekwencji procesu uczenia się oraz zapamiętywania.
Przywrócenie optymalnego poziomu SNX27 leczy myszy z zespołem Downa
Jeśli zbyt duża ilość odcinków miR-155 prowadzi do obniżenia stężenia białka SNX27, to czy przywrócenie w hipokampie optymalnego poziomu tego białka poprawi procesy przyswajania i zapamiętywania informacji u osób z zespołem Downa?
W celu odpowiedzi badacze do organizmu modelowego myszy z zespołem Downa wprowadzili niezakaźny wirus stanowiący nośnik dla genu ludzkiego przeciwciała SNX27.
Wynik badania był zdumiewający i potwierdził oczekiwania naukowców.
„Po „leczeniu” białkiem SNX27 wszystko wraca do normy. To niesamowite” - powiedziała Xin Wang, współautorka badań.
„Przywróciliśmy prawidłową aktywność receptorów glutaminowych. Wtedy zdolności poznawcze u myszy zespołem Downa uległy znacznej poprawie „- dodała
Badacze z przykrością stwierdzają, że tego typu terapii genowej nie można przeprowadzić na organizmie ludzkim. Z tej przyczyny, w dalszym ciągu będą oni poszukiwać molekuł, umożliwiających bezpieczny sposób na wzrost stężenia białka SNX 27 w hipokampie.
Donata Zaczyńska
Źrodła:
1) Xin Wang, Yingjun Zhao, Xiaofei Zhang i in.,Loss of sorting nexin 27 contributes to excitatory synaptic dysfunction by modulating glutamate receptor recycling in Down's syndrome,Nature Medicine (2013) doi:10.1038/nm.3117
2) Małgorzata Wojtanowska-Bogacka, Janusz Rybakowski., Znaczenie układu glutaminergicznego w patogenezie i leczeniu zespołu obsesyjno-kompulsyjnego, Neuropsychiatria i Neuropsychologia 2011; 6, 2: 71–78
KOMENTARZE