Biotechnologia.pl
łączymy wszystkie strony biobiznesu
Jak to możliwe, że jest ich tak wiele? – o różnorodności przeciwciał
Jak to możliwe, że jest ich tak wiele? – o różnorodności przeciwciał
Immunoglobuliny, nazywane również przeciwciałami, są odpowiedzialne za ochronę organizmu człowieka przed atakami zewnętrznych agresorów, na przykład bakterii czy wirusów. Te białka, będące integralną i niezwykle istotną częścią układu odpornościowego, możemy podzielić na poliklonalne i monoklonalne, istnieje również podział na klasy (IgA, IgD, IgE, IgG, IgM). Dziś już wiadomo w jaki sposób ludzki organizm potrafi wywołać u siebie odpowiedź odpornościową na praktycznie nieograniczoną liczbę antygenów. Ten tekst ma pomóc zrozumieć ten mechanizm.

W przeszłości istniało wiele różnych hipotez mających wyjaśnić powstawanie tak dużej ilości zróżnicowanych przeciwciał. Było to uważane za niezwykłe, dlatego że cały genom człowieka zawiera mniej więcej 30 000 genów i tylko niektóre z nich odpowiadają za produkcję immunoglobulin, podczas gdy przeciwciała potrafią rozpoznać dosłownie miliony różnych antygenów. Teorię, która później okazała się tą słuszną, sformułowali naukowcy Dawid W. Talmage, Niels Jerne i Paul Ehrlich, a została ona ostatecznie ukształtowana w 1959 roku przez Franka Macfarlane Burneta. Znana jest ona pod nazwą teorii sekcji klonalnej. Ostatecznym dowodem bezsprzecznie potwierdzającym jej słuszność były badania genetyczne wyjaśniające mechanizm tworzenia immunoglobulin. Teoria sekcji klonalnej zakłada możliwość powstania ogromnej liczby identycznych pod względem genetycznym limfocytów, gotowych do swoistej odpowiedzi immunologicznej na różne antygeny, będących w stanie gotowości. Po tym jak antygen przeniknie do wnętrza organizmu następuje selekcja odpowiednich, rozpoznających go limfocytów, które następnie produkują potrzebne przeciwciała.

Ogromna różnorodność przeciwciał rozpoznających rozmaite antygeny jest bezpośrednim skutkiem zjawiska znanego pod nazwą zmienności rekombinacyjnej. To zjawisko najłatwiej wyjaśnić na przykładzie. Jeżeli ktoś chce przyrządzić sobie na śniadanie kanapkę z serem i szynką, a w lodówce ma trzy różne rodzaje szynki i aż sześć różnych rodzajów sera, to może zrobić zwykłą kanapkę z tymi dwoma składnikami na 18 (3x6) sposobów. W podobny sposób, przez kombinacje różnych elementów, powstają różne cząsteczki immunoglobulin.

Najczęściej rekombinacja zachodzi dzięki procesom wypętlenia i delecji, rzadziej dzięki procesowi inwersji. Skutkują one powstaniem kolistego DNA, zawierającego tak zwane złącza sygnałowe, które można wykryć wewnątrz jąder komórkowych dojrzewających limfocytów. Segmenty V, D oraz J łańcucha ciężkiego – fragmenty przeciwciała kodujące części zmienne – odgrywają ważną rolę w zmienności rekombinacyjnej, stanowią również dobry przykład na wyjaśnienie tego procesu. W czasie gdy tworzona jest ostateczna wersja genu kodującego łańcuch ciężki przeciwciała, na drodze rekombinacji zbliżają się do siebie następujące sektory genowe: jeden spośród około 123 segmentów V, jeden spośród około 23 segmentów D oraz jeden z około 9 segmentów J. W pierwszej kolejności dochodzi do połączenia jednego z segmentów D z jednym segmentem J, następnie do powstałego kompleksu przyłączany jest segment V. Z uwagi na fakt, że istnieje wiele różnych wariantów genów kodujących te trzy segmenty, poprzez ich losowe łączenie na drodze rekombinacji genetycznej wielokrotnie zwiększana jest liczba wariantów części zmiennych powstałej w rezultacie cząsteczki przeciwciała. Zgodnie z podanymi wcześniej liczbami istnieje aż 25 461 możliwości na połączenie ze sobą segmentów V, D i J łańcucha ciężkiego. Należy przy tym pamiętać o 375 różnych kombinacjach możliwych przy powstawaniu lekkiego łańcucha, co daje w efekcie 9 547 875 kombinacji łańcuchów lekkich i ciężkich (a w dalszym ciągu nie są to wszystkie możliwości).

Zmienność kombinacyjna nie jest jedynym źródłem różnorodności przeciwciał. Okazuje się że z jednego zestawu segmentów V, D, J, mogą powstać różne kompleksy VDJ. zjawiskiem, które za to odpowiada jest zmienność na złączach pomiędzy D i J oraz V i D. Kiedy formowane jest tak zwane złącze kodujące, może dojść do delecji lub insercji pewnej liczby nukleotydów. Zaskakującym wydaje się być fakt, że dołączanie nowych nukleotydów zachodzi bez udziału żadnej matrycy, co prowadzi do powstania nowych sekwencji DNA. Za insercję nukleotydów na złączach pomiędzy segmentami V, D oraz J odpowiada specjalny enzym – transferaza nukleotydów terminalnych (TdT). Naukowcy przypuszczają, że zjawisko zmienności na złączach zwiększa liczbę wariantów kompleksów DJ około 10 razy, a VDJ o kolejne 10 razy.

Kolejnym czynnikiem zwiększającym różnorodność przeciwciał, są tak zwane mutacje somatyczne. Najczęściej polegają na zmianie pojedynczego aminokwasu w części zmiennej, w jednym z dwóch łańcuchów tworzących cząsteczkę immunoglobuliny: lekkim lub ciężkim. Można więc powiedzieć, że mają charakter punktowy. Mutacje somatyczne tworzą się na poziomie DNA w komórkach limfocytów B przemieniających się w komórki pamięci, czyli po tym jak miały one kontakt z antygenem. Proces ten ma miejsce pomiędzy szóstym a czternastym dniem od tego zdarzenia, a więc ma ściśle określone ramy czasowe. Należy podkreślić dużą częstotliwość występowania tych mutacji – szacunkowo w ciągu jednego cyklu komórkowego występuje jedna na 1000 par zasad. Zjawisko mutacji somatycznych skutkuje zmianą w około 1% nukleotydów kodujących części zmienne łańcuchów ciężkich i lekkich, a co za tym idzie, wyliczona wcześniej liczba różnych wariantów przeciwciał wzrasta o wiele rzędów wielkości.

Mechanizmy działające w ramach układu odpornościowego u człowieka są efektem długotrwałej ewolucji. Obecnie można podziwiać złożoność, a zarazem swojego rodzaju spryt i elegancję w sposobie, jaki ludzki organizm wytworzył na ochronę samego siebie. Nie wszystkie tajemnice tego układu są obecnie znane, ale to czego udało się dowiedzieć do tej pory, może przyprawić o zawrót głowy, a wiedza dotycząca przeciwciał znajduje zastosowanie we współczesnej medycynie i farmaceutyce, jak również w innych dziedzinach życia.


Przeczytaj również:

Przeciwciała - podział i funkcje

Od Milsteina i Köhlera do rynku o wartości 60 miliardów dolarów, czyli o przeciwciałach monoklonalnych


 

Tomasz Domagała

 

Źródła

Źródło:

Gołąb J., Jakóbisiak M., Lasek W., Stokłosa T. (2008) Immunologia 21-47
Campbell N., Reece J., Urry L., Cain M., Wasserman S., Minorsky P., Jackson R. (2012) Biologia 939-941

KOMENTARZE
news

<Maj 2019>

pnwtśrczptsbnd
29
30
1
2
3
4
5
6
7
8
11
12
15
19. Central European BioForum
2019-05-15 do 2019-05-16
16
18
19
20
23
Chemia dla urody
2019-05-23 do 2019-05-23
25
26
28
31
1
2
Newsletter