Marta Cipińska: Ostatnio została powołana nowa spółka Hependo, której został Pan prezesem. Jaki był główny powód powstania tej firmy?

Mariusz Biedrzycki: Firma Trigendo, która jest współzałożycielem Hependo, zajmowała się szerokim spektrum wykorzystania związków, które naturalnie występują w kawie. Zostały one zresyntezowane,  rozpoznano  ich własności jako potencjalnych leków śródbłonkowych, ale równocześnie jako środków dietetycznych, suplementów żywności, czy składników kremów lub  innych podłoży kosmetycznych. Można powiedzieć, że to całe spektrum zastosowań jest zbyt szerokie dla nowo powstałej spółki. Hependo będzie koncentrowała się na jednym z obszarów, czyli na obszarze lekowym. Spółka Trigendo być może w przyszłości będzie rozwijała również obszary suplementów diety czy kosmeceutyków. Spółka Hependo natomiast jest zainteresowana wyłącznie rozwojem leku, którego najbardziej prawdopodobnym obszarem terapeutycznym, który w tej chwili mu wyznaczamy, jest zapobieganie degeneracji wątroby w wyniku wirusowego zapalenia wątroby typu C.  Oczywiście degeneracja wątroby następuje również w przypadku wirusowego zapalenia wątroby typu A i B, natomiast na typ wirusa A i B są szczepionki.  W związku z czym, wskazując niezaspokojoną potrzebę medyczną, koncentrujemy się na wirusowym zapaleniu wątroby typu C.

Prawdopodobnie jeszcze w tym roku, a najpóźniej w przyszłym, wejdą na rynek dwa nowe leki związane z eradykacją wirusa typu C: Telaprevir i Boceprevir. Ze wstępnych badań wynika, że bardzo podniosą stopień skuteczności terapii, ponieważ terapia w zależności od podtypu genotypu wirusa w tej chwili osiąga pomiędzy 20 a 80 procent skuteczności. Można w przybliżeniu powiedzieć, że na dzień dzisiejszy prawie połowa chorych, u których rozpoznano wirusowe zapalenie typu C, nie może się pozbyć wirusa, w związku z czym ich wątroba stopniowo ulega zwłóknieniu, marskości i w efekcie rozpoczyna się proces nowotworzenia. My dokładnie celujemy w tę grupę chorych, która nie poddaje się terapii lekami redukującymi  obecność wirusa. Naszym celem nie jest pozbycie się  wirusa, tylko uniemożliwienie wirusowi zniszczenia wątroby, na drodze mechanizmów zapobiegających stresowi oksydacyjnemu śródbłonka naczyniowego w wątrobie. Jest to zupełnie inne podejście niż było do tej pory stosowane. Ponieważ od kiedy w ogóle wiadomo co to jest wirusowe zapalenie wątroby, niezależnie od tego, czy mówimy o typie A, B czy C, wszystkie wysiłki do tej pory koncentrowały się na pozbyciu się wirusa, można powiedzieć,  że my pracujemy nad zupełnie nowatorską terapią. Nas w uproszczeniu obecność wirusa nie interesuje. Interesuje nas, żeby nawet przy wysokiej wirulemii, czyli dużej liczbie cząsteczek wirusa, wątroba nie ulegała zniszczeniu w wyniku chronicznego stanu zapalnego. Dowiedziono bowiem, że istnieje mały procent chorych, u  których występuje bardzo zjadliwe zakażenie wirusem, a mimo wysokiej wirulemii,  ich wątroba nie ulega zniszczeniu.  Tacy pacjenci żyją do naturalnej śmierci z innego powodu niż zakażenie WZW typu C.

Na jakim etapie są prace nad lekiem ?

Mariusz Biedrzycki: Można powiedzieć, że takim klasycznym ciągu odkrywania nowego leku, mamy za sobą wybór związku wiodącego, ale nie na typowej drodze, jaką podąża większość firm farmaceutycznych. Nie szukaliśmy w bibliotekach związków chemicznych, nie robiliśmy optymalizacji za pomocą badania wiązania do receptorów. Jest to zupełnie inny typ poszukiwania leków. Moim zdaniem również skuteczny, choć stosowany ok. 40 lat temu i wcześniej. Mamy w naszym zespole naukowym fizyka molekularnego, chemika i farmaceutę, a dokładniej farmakologa specjalizującego się w biologii śródbłonka. Proces odkrywania nowych obiecujących związków chemicznych wygląda tak, że ten zespół określa najpierw od strony czysto fizycznej, w jakiej części szlaków metabolicznych, związanych z funkcjonowaniem śródbłonka, mógłby występować proces przenoszenia wodoru na  akceptor.

Wszystko to odbywa się w najczystszej formie teoretycznie: przy użyciu kartki papieru i ołówka. Później nasi naukowcy próbują określić co to jest za szlak metaboliczny, jakie byłyby biologiczne konsekwencje określonych zmian konformacji, w końcu jaki byłby dowód doświadczalny, że takie związki działają na śródbłonek. Wszystko to bez badań receptorowych – w chwili  obecnej nie wiemy jakie receptory atakujemy, choć mamy pewne dobrze ugruntowane hipotezy. W momencie gdy jest wstępnie określona grupa związków chemicznych, przystępujemy do testów na platformie fizjologicznej. Jest to platforma, można powiedzieć unikalna nie tylko w polskiej, ale również w światowej skali, opracowana przez prof. Gryglewskiego wstępnie już 30 lat temu i od tego czasu cały czas rozwijana. Można powiedzieć, że kontynuator dzieła prof. Gryglewskiego – profesor Chłopicki – jest medycznym filarem zespołu naukowego w naszej spółce.

Skąd się wzięła nazwa Trigendo, a skąd Hependo?

Mariusz Biedrzycki: Endo pochodzi od słowa  endothelium,  czyli śródbłonka naczyniowego.  Trig to skrót od trigonelline, czyli trygoneliny, która stała się bazą do poszukiwań skutecznych leków śródbłonkowych. Z kolei Hep to skrót od hepatitis, czyli zapalenia wątroby.

Celujemy wyłącznie w terapię śródbłonkową. Szacuje się, że ok. 20 procent najpoważniejszych w sensie populacyjnym jednostek chorobowych, czyli większość  z tzw. chorób cywilizacyjnych, to choroby powiązane ze stanem zapalnym śródbłonka. Mało kto zdaje sobie sprawę, że śródbłonek (wyścielający każde naczynie krwionośne, a więc znajdujący się w każdym narządzie) z racji swoich własności jest jedną z najważniejszych, o ile nie najważniejszą, tkanką ludzkiego organizmu. Dość powiedzieć, że śródbłonek składa się z większej liczby komórek niż znajduje się neuronów w mózgu, a łączna powierzchnia śródbłonka jest większa niż łączna powierzchnia skóry. Do tej pory badania nad biologią śródbłonka były typowo polską specjalnością,  natomiast światowa medycyna tym tematem zainteresowała się tak naprawdę dopiero po wielkich populacyjnych badaniach statyn, których wyniki ukazały się trzy lata temu. Wtedy okazało się, że leczenie dyslipidemii , na co statyny są przepisywane, jest wierzchołkiem góry lodowej. Tak naprawdę statyny leczą stan zapalny śródbłonka – z tego powodu są nazywane pierwszą generacją leków śródbłonkowych, chociaż ja bym przyznał pierwszeństwo poczciwej aspirynie, bo jest to również lek działający pośrednio na śródbłonek. Trzeba podkreślić, że znane obecnie leki śródbłonkowe składają się z bardzo zróżnicowanych związków chemicznych.

Grupa profesorów, która założyła Trigendo, w ciągu ostatnich 10 lat odkryła trzy zupełnie różne grupy związków chemicznych o potwierdzonym działaniu na śródbłonek, a nad kolejnymi związkami prowadzi intensywne badania. Jeden potencjalny lek należy do spółki Pharmena i jest bardzo bliski rynku, gdyż zakończone są już badania fazy II klinicznej i trwają poszukiwania sponsora fazy III. Kolejna grupa związków należy do Trigendo. Jeszcze inna grupa związków i nowe obszary terapeutyczne dla wcześniej poznanych związków należą do konsorcjum uczelni macierzystych profesorów czyli Uniwersytetu Jagiellońskiego i Politechniki Łódzkiej.

Jako ciekawostkę podam, dlaczego trygonelina była tak ważna dla powstania Trigendo. Otóż nasi naukowcy domyślili się, że potencjalne leki śródbłonkowe będą produktami termicznego rozkładu (termolizy) trygoneliny, a stąd już była bardzo prosta droga do kawy. Trygonelina bowiem występuje w zielonych ziarnach kawy, a produkty termolizy trygoneliny znajdują się w wypalonym ziarnie. Z kolei im lepiej wypalone ziarno,  tym więcej tych produktów. Może to tłumaczyć jeden ze składowych tzw. paradoksu francuskiego, obecnie coraz częściej zwanego paradoksem śródziemnomorskim. Amerykanie piją zupełnie inną kawę niż pije się w krajach śródziemnomorskich. Polega to na tym, że kawa sprzedawana w USA jest wypalana w stopniu od 1 do 3, a kawa sprzedawana na południu Europy jest wypalona w stopniu od 9 do 13. Stopień 14 to właściwie spalenie ziarna kawowego i tak wypalają kawę wyłącznie Arabowie. Na stopień 13 wypalają kawę mieszkańcy wysp greckich, Sycylii czy południowych Włoch. Paradoks francuski czy też śródziemnomorski identyfikowany był jako brak chorób krążenia mimo tłustej diety i kiedyś tłumaczony piciem dużych ilości czerwonego wina, czyli przypisywany wyłącznie dobroczynnemu wpływowi flawonoidów zawartych w czerwonym winie. Obecnie, bardziej kompleksowo, dobroczynny wpływ na zdrowie śródziemnomorskiej diety i stylu życia tłumaczy się piciem czerwonego wina, używaniem oliwy z oliwek (z której w organizmie powstaje dobry cholesterol), piciem kawy wypalonej na znaczny stopień i drzemką w czasie sjesty. Te cztery czynniki powodują , że ludzie odżywiający się relatywnie tłusto i obficie pijący alkohol cieszą się świetnym zdrowiem i żyją o wiele lat dłużej niż podobnie żyjący (jeśli chodzi o dietę bogatą w tłuszcz i alkohol) mieszkańcy USA czy północnej Europy.

Nowa firma otrzymała wsparcie finansowe od Jagiellońskiego Centrum Innowacji.

Mariusz Biedrzycki: Mówiąc uczciwie – na razie małe wsparcie, jeśli chodzi o potrzeby spółki rozwijającej nowe leki. Natomiast nasza umowa inwestycyjna jest typową umową opartą o tzw. milestones, czyli umową warunkową. Można powiedzieć, że w miarę rozwoju projektu, będzie udzielane coraz większe wsparcie. Na razie jest to kilkaset tysięcy złotych. Jesteśmy w trakcie gromadzenia kolejnej transzy środków, do której chcemy dopuścić koinwestorów. Mamy na to zgodę JCI Venture i dotychczasowych udziałowców Trigendo. No i w miarę akumulowania obiecujących wyników badań mam nadzieję, że do spółki będzie płynęło coraz więcej pieniędzy. Oczywiście wartość spółki będzie też coraz wyższa, więc udziały będą coraz droższe.

Mamy nadzieję, że to nas doprowadzi do szczęśliwego końca, czyli w najbardziej optymistycznym scenariuszu licencjonowania  na pewnym etapie gotowego leku partnerowi farmaceutycznemu, dysponującemu potencjałem skutecznego sprzedawania tego leku, a w scenariuszu nieco mniej optymistycznym sprzedaży całości spółki razem z wytworzonym lekiem. W skrajnie pesymistycznym scenariuszu spółka upadnie na którymś z wcześniejszych etapów badań. Ale trzeba się z tym liczyć, bo projekty rozwoju nowych leków innowacyjnych to skrajnie ryzykowne projekty. Do pokonania jest wiele barier, zarówno czysto farmaceutycznych, jak i instytucjonalnych.

Jesteśmy dobrej myśli, ponieważ mamy w pewnym sensie przetarty szlak przez spółkę Pharmena i zamierzamy podążać tą samą ścieżką rozwoju leku. Różnica pomiędzy Hependo i wcześniej Trigendo, a Pharmeną, polega na tym, że Pharmena nie była spółką wirtualną, tzn.  najpierw stworzyła źródło stabilnego przychodu w postaci sprzedaży dermokosmetyków pod marką Dermena, a następnie zainwestowała zyski w rozwój leków. My wybraliśmy ścieżkę tzw. wirtualnej spółki rozwoju leków, czyli spółki, która zajmuje się wyłącznie akumulacją know-how, jest właścicielem praw do wniosków patentowych i patentów i finansuje badania konieczne do stworzenia tzw. dossier rejestracyjnego. Spółka tego typu nie prowadzi i nie zamierza prowadzić żadnej działalności usługowej, czyli jest to spółka generująca wyłącznie koszty.

Chcemy w pierwszej kolejności skończyć badania przedkliniczne, a następnie wykonać pierwszą fazę badań klinicznych. W tej chwili rozpoczęliśmy proces poszukiwania środków żeby zakończyć na pierwszej fazie badań klinicznych. Jak to wszystko się uda, to ruszymy po środki na fazę IIa. Jak zakończymy fazę IIa badań klinicznych, to albo taki lek wylicencjonujemy, a jeżeli to się okażę niemożliwe, to sprzedamy wraz z całą spółką . Ponieważ rozwijany przez nas lek jest lekiem śródbłonkowym, może być on potencjalnie lekiem na wielu innych obszarach terapeutycznych niż obecnie rozwijany obszar, czyli zapobieganie degeneracji wątroby w wyniku WZW typu C. Mamy na to wstępne dowody, że ten sam związek chemiczny będzie z powodzeniem działał na co najmniej trzech innych obszarach terapeutycznych.

Portal Biotechnologia.pl serdecznie dziękuje Panu Mariuszowi Biedrzyckiemu za udzielnie wywiadu.

Red. Marta Cipińska